Interpretación de la serología viral en la hepatitis B

ACTA DE LA  REUNIÓN DE EQUIPO

MEDICINA FAMILIAR

DPTO. DE MEDICINA PREVENTIVA Y SOCIAL

PONTIFICIA UNIVERSIDAD JAVERIANA

TÍTULO: INTERPRETACIÓN DE LA SEROLOGÍA VIRAL EN LA HEPATITIS B

FECHA: 6 de noviembre de 2008

EXPOSITOR  Y ENCARGADO DEL ACTA: Dr. Carlín  José Bastidas Mejía (Residente tercer año Medicina Familiar).

DOCENTE ENCARGADO: Dr. Andrés Duarte Osorio (Especialista  en  Medicina  Familiar, Profesor Asociado, Departamento de Medicina Preventiva y Social, Director de Educación Médica Continua, Universidad Javeriana, Bogotá, Colombia).

DESARROLLO DEL TEMA

El agente etiológico de la hepatitis B es el virus B (HVB) que pertenece a la familia de los hepadnavirus. El virión completo, o la partícula de Dane, se caracteriza por ser una partícula esférica con tres componentes antigénicos, el antígeno de superficie (HBsAg), ubicado en la envoltura, el antígeno core (HBcAg) ubicado en el centro del  virión y el antígeno e (HBeAg) que es un péptido derivado del centro del virión.

El diagnóstico de una hepatitis se basa en la anamnesis, el examen físico y la elevación de las transaminasas. Para definir la etiología determinamos en suero marcadores específicos (antígenos o su genoma) y anticuerpos.

La interpretación de la amplia gama de pruebas serológicas no siempre es sencilla, y a veces esta dificultad se ve reflejada en la solicitud de pruebas serológicas innecesarias. Esta interpretación se facilita si se conocen las vías de infección, replicación y curso clínico de la enfermedad.

Para los fines diagnósticos y pronósticos resulta indispensable  conocer la expresión de fracciones antigénicas y de la respuesta inmune, señalada por la aparición de diferentes anticuerpos específicos.

Antígeno de superficie de la Hepatitis B (HBsAg):

Antígeno de la envoltura del VHB. Se detecta en suero a partir de la cuarta semana de infección, mediante técnicas de enzimoinmunoanalisis (EIA). Su presencia indica infección actual, aunque su detección aislada no permite asegurar que sea la causa y su negatividad tampoco permite excluirlo como agente causal de una hepatitis aguda.

Las principales razones por las cuales el HBsAg puede ser negativo durante una hepatitis por virus B, son:

  • Durante el primer mes de la infección.
  • En la fase de resolución de la infección, cuando se ha negativizado el antígeno sin llegar a evidenciarse el anticuerpo (anti-HBs), denominado periodo de ventana.
  • En el caso de mutación del VHB que determina una incapacidad de éste para sintetizar el HBsAg.
  • Ante una hepatitis fulminante en la que el aclaramiento del antígeno es muy precoz.

La cronificación de una hepatits B se sospechará cuando el HBsAg  persista detectable después de seis meses de iniciada la hepatitis.

En diversos pacientes el HBsAg persiste aunque haya cesado la replicación viral y se hayan normalizado las transaminasas. Esto se debe a que la producción del HBsAg se mantiene por la integración del gen S del virus, que codifica su síntesis en el genoma de los hepatocitos. Ocurre en los denominados “portadores asintomáticos” del HBsAg.

Anticuerpo para el antígeno de superficie (Anti-HBs):

Estos anticuerpos aparecen tras la desaparición del HBsAg y una vez normalizadas las transaminasas, pero  nunca antes de los cuatro meses de la infección. Puede realizarse una determinación cualitativa o cuantitativa, en unidades internacionales (UI), considerándose como niveles de protección cifras superiores a 10 UI/L.

Su presencia supone un estado inmune. En los sujetos con inmunidad activa a través de la vacunación este marcador es el único positivo. En casos de una infección pasada con VHB aparece unido al anticuerpo contra el antígeno core de la hepatitis B (anti-HBc).

Tras una infección con VHB el anti-HBs puede permanecer de por vida, como señal de infección pasada. En algunas personas puede perderse y detectarse únicamente el anti-HBc.

Hay dos situaciones en las que puede detectarse transitoriamente:

  • Neonatos de madres en las que es positivo
  • Administración de gammaglobulina específica contra el VHB.

Anticuerpos para el antígeno c de la Hepatitis B (Anti-HBc), de IgM:

Su presencia señala infección actual o reciente. Es positivo antes de que inicien los primeros síntomas y aparece en todos los casos de infección aguda, incluso en ausencia de HBsAg (periodo de ventana y hepatitis fulminante), por lo que es el marcador de elección para catalogar una hepatitis aguda como causada por VHB.

Anticuerpos para el antígeno c de la Hepatitis B (Anti-HBc), de IgG:

Aparece de forma simultánea con el IgM y permanece después de la resolución de la infección como prueba de haber estado en contacto con el VHB.

Indica una inmunidad natural al asociarse con el anti-HBs. Este último puede no detectarse, si los títulos son bajos, como ocurre años después de pasada la hepatitis aguda. En la hepatitis crónica se detecta junto con el HBsAg.

Las personas vacunadas frente al VHB no presentan este anticuerpo ya que la vacuna sólo contiene el HBsAg.

Antígeno e de la Hepatitis B (HBeAg)

Señala replicación viral activa y por ello infección actual aguda o crónica. En la hepatitis aguda se detecta desde el final del periodo de incubación hasta dos meses después de iniciada la fase aguda. Si la hepatitis se hace crónica persiste detectable. Su negativización en una hepatitis crónica (seroconversión a anti-HBe), de forma espontánea o tras tratamiento, indica un cese o descenso importante de la replicación viral que precede a la inactivación de la enfermedad.

Se codifica en la región pre-Core del genoma del VHB, por lo que una mutación en esta región del genoma impide la secreción de antígeno e al exterior del hepatocito. Cuando ocurre, esta variante genómica  se denomina mutante precore o “e menos” y se caracteriza por presentar replicación viral (DNA positivo) con HBeAg negativo.

Anticuerpo para el antígeno e de la Hepatitis B (Anti-HBe)

En la hepatitis aguda aparece precozmente, antes de la negativización del HBsAg, implicando un buen pronóstico. En la hepatitis crónica su aparición (seroconversión), implica un cese o disminución de la replicación y baja infectividad. Puede ser positivo, con replicación viral elevada, cuando el enfermo está infectado por una cepa del VHB mutante que no expresa el HBeAg. Su utilidad actual en el diagnóstico y toma de decisiones terapéuticas es muy baja salvo para identificar la infección por una cepa salvaje, que expresa el HBeAg, o por una cepa mutante, que no lo expresa.

Determinación del DNA-VHB

Es el marcador más fiable de replicación viral. De gran utilidad para detectar cepas mutantes “e menos”. Rutinariamente no es necesario para el diagnóstico o el seguimiento de una hepatitis aguda por el VHB.

Las indicaciones actuales para solicitar la determinación de DNA del VHB son las siguientes:

  • Valoración inicial de una infección crónica por el VHB, ya que la replicación es un factor de progresión de la enfermedad y de su actividad.
  • Decisión de tratamiento de una hepatitis crónica por VHB, ya que sólo deben tratarse los enfermos con replicación viral positiva.
  • Monitorizar el tratamiento con antivirales o interferón en las hepatitis crónicas por VHB.

PORTADOR  ASINTOMÁTICO

Un portador asintomático de VHB presenta las siguientes características:

  • HBsAg positivo durante más de 6 meses
  • HBeAg negativo y anti-HBe positivo
  • DNA-VHB <100.000 copias/ml
  • Valores normales de transaminasas de forma persistente
  • Biopsia hepática con nula o mínima actividad necroinflamatoria (criterio opcional).

HEPATITIS CRÓNICA

CRITERIOS:

  • HBsAg positivo superior a 6 meses
  • DNA-VHB >100.000 copias/ml.
  • Elevación de las transaminasas de forma persistente o intermitente,
  • Biopsia hepática demostrando actividad necroinflamatoria (índice de Knodell 4; criterio opcional).

El 5% de las hepatitis agudas B no se resuelven antes de los seis meses y evolucionan a la cronicidad. Hay tres fases identificables por la serología que se describen a continuación:

1ª. Fase replicativa: en la que se detecta actividad replicativa viral, inmunotolerancia y daño hepático progresivo.

2ª. Seroconversión: Activación del sistema inmune que depura todos los hepatocitos infectados, clínicamente simula una hepatitis aguda. Desaparece el antígeno e y aparece el anticuerpo. Se aclara tanto el antígeno e como el DNA. Pueden ocurrir diversos episodios de estas características hasta lograr una seroconversión eficaz. La tasa de seroconversión espontánea no suele ser superior al 15% anual.

3ª. No replicativa. Aparece tras la seroconversión. El HBsAg permanece pese a la positividad del anti-HBe, debido a que el genoma que lo codifica se ha integrado en el núcleo del hepatocito. Hay una baja o nula replicación viral (DNA negativo o apenas detectable), niveles reducidos o normales de ALT en plasma y escaso componente inflamatorio en la biopsia. Patrón serológico característico HBsAg positivo, Anti-HBc positivo, HBeAg negativo y Anti-HBe positivo.

PATRONES SEROLÓGICOS EN HEPATITIS B Y SU INTERPRETACIÓN

Test Resultados Interpretación
HBsAg
anti-HBc
anti-HBs
Negativo
Negativo
Negativo
El paciente es susceptible a una infección por VHB y aún no ha estado expuesto previamente al virus. El paciente no ha sido vacunado
HBsAg
anti-HBc
anti-HBs
Negativo
Positivo
Positivo
El paciente es inmune al VHB como resultado de haber sido infectado previamente (indicado por la presencia de anticuerpos anti-HBc lo cual no ocurre si el paciente es vacunado)
HBsAg
anti-HBc
anti-HBs
Negativo
Negativo
Positivo
El paciente es inmune porque fue vacunado contra el VHB
HBsAg
anti-HBc
anti-HBc, IgM
anti-HBs, Ig G
Positivo
Positivo
Positivo
Negativo
El paciente tiene una infección aguda de VHB. Cualquier anticuerpo anti-HBs que haya sido sintetizado ha formado complejos con la gran cantidad de antígenos descamados y por tanto es indetectable
HBsAg
anti-HBc
anti-HBc, IgM
anti-HBs, Ig G
Positivo
Positivo
Negativo
Negativo
El paciente tiene una infección crónica de VHB. La IgM anti-HBc ha disminuido
HBsAg
anti-HBc
anti-HBs
Negativo
Positivo
Negativo
El paciente puede encontrarse en una fase de recuperación de una infección aguda de VHB. Este paciente puede estar infectado y por tanto ser portador del VHB. La inhabilidad para detectar HBsAg puede ser consecuencia de hallarse este en complejos con anticuerpos anti-HBs en la fase de “ventana”
Otras interpretaciones posibles: el paciente es remotamente inmune al VHB pero el análisis fue muy insensible para detector anti-HBs. También puede que halla ocurrido un falso positive para anti-HBc y que de hecho el paciente no este actualmente infectado.

BIBLIOGRAFÍA

1. Julie C. Servoss, MD, Lawrence S. Friedman, MD. Serologic and Molecular Diagnosis of Hepatitis B Virus. Infect Dis Clin N Am 20 (2006) 47-61.

2. Maya Gambarin-Gelwan, MD.  Hepatitis B in Pregnancy. Clin Liver Dis 11 (2007) 945-963.

3. Kennth W. Lin, M.D., and Jefrey T. Kirchner, D.O., Hepatitis B,   www.aafp.org/afp Volume 69,  Number 1/january 1,2004.

4. Jules L. Dienstag, M.D. Hepatitis B Virus Infection, n engl j med 359; 14 october 2, 2008.

5.  Rakesh Aggarwal and Piyush Ranjan, Preventing and treating hepatitis B infection, BMJ 2004; 329; 1080-1086.

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7. Cabrerizo M, Bartolome J, Caramelo C, Barril G, Carreno V. Molecular analysis of hepatitis B virus DNA in  serum  and peripheral blood mononuclear cells from hepatitis B surface antigen-negative cases. Hepatology 2000;32:116-23.

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9. Division of Viral Hepatitis Centers for Disease Control and Prevention.  National Center for Infectious Diseases.

10. Wiley-Blackwell. Transfusión vol. 48, No. 5, pages 795-1042. May 2008

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3 comentarios en “Interpretación de la serología viral en la hepatitis B”

  1. jose luis Says:

    Muy buena puesta al día sobre este interesante tema.

  2. Julio Says:

    Excelente explicacion, siempre fue engorroso el tema y aqui quedo brillantemente expuesto! Muchas Gracias Dr Julio Molíns Neuquen

  3. ana de los santos Says:

    LA VERDAD MUY CLARO GRACIAS..URUGUAY


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