Vacuna antitetánica

ACTA DE REUNIÓN DE EQUIPO DE MEDICINA FAMILIAR

DEPARTAMENTO DE MEDICINA PREVENTIVA Y SOCIAL

PONTIFICA UNIVERSIDAD JAVERIANA

 

VACUNA ANTITETANICA

 Fecha: Abril 22 de 2010

Expositor: Dra. HAYDI MAGALI CARO GUTIERREZ- Residente I año de Medicina Familiar 

Docente Encargado: Dra. Nelci Becerra – Especialista en Medicina Familiar Pontificia Universidad Javeriana

 JUSTIFICACION

El tétanos es una enfermedad aguda causada por Clostridium tetani. En condiciones anaerobias, como en heridas sucias y necróticas, este bacilo produce  neurotoxinas que bloquean neurotransmisores inhibidores del sistema nervioso central y provoca la rigidez muscular y espasmos característicos del tétanos generalizado. La enfermedad puede afectar a cualquier grupo de edad. La mayoría de los casos de tétanos están asociados al nacimiento y se producen en países en desarrollo; afectan a los recién nacidos o a sus madres tras un parto o una atención postnatal en condiciones higiénicas deficientes. También pueden contraer el tétanos, niños y adultos tras sufrir heridas y puede constituir un problema de salud pública considerable. La protección contra el tétanos es dependiente de anticuerpos y sólo puede lograrse mediante la inmunización activa (vacuna antitetánica) o pasiva (inmunoglobulina antitetánica específica). Las vacunas contra el tétanos se basan en el toxoide tetánico, una neurotoxina modificada que induce la formación de una antitoxina protectora. La madre inmunizada transfiere la antitoxina al feto a través de la placenta, evitando de ese modo el tétanos neonatal. Existen varios tipos de vacunas que contienen el toxoide tetánico: las que únicamente contienen dicho toxoide (TT), las que contienen además el toxoide diftérico, ya sea en dosis normal (DT) o en dosis baja (dT) y las vacunas combinadas contra el tétanos, la difteria y la tos ferina (DTaP, dTaP o dTap).9

Aunque esta enfermedad no se transmite de persona a persona, es la única patología no trasmisible para la cual existe vacuna disponible. Es un tema de competencia médica, para la población general y los entes gubernamentales.

Y así, lo ha demostrado la reducción significativa de enfermedades evitables con la vacunación, obtenida con la combinación de diferentes estrategias de inmunización. Tanto, que se ha propuesto como meta eliminar el tétano materno y neonatal.

Los objetivos principales de la lucha contra el tétanos son: eliminar el Tétano Materno Neonatal  en todo el mundo; y lograr y mantener una cobertura alta de vacunación con tres dosis de DTP y las dosis de refuerzo pertinentes para prevenir el tétanos en todos los grupos de edad. 9

Se ha visto que los temas que a vacunación se refiere, suelen direccionarse directamente a los entes encargados de promoción y prevención. Sin embargo, en la Pontificia Universidad Javeriana, el grupo de Medicina Familiar, hace una revisión al respecto. Se explicita generalidades de la enfermedad, así como, las recomendaciones actuales sobre los esquemas de vacunación. Si bien, es de interés, conocer las puertas de entrada del agente causal, las consecuencias y desenlaces clínicos en los afectados; se especifica las actuales recomendaciones del CDC y OMS  para inmunización contra Tétanos en los diferentes grupos de edad. Además de esto, es importante reconocer el toxoide tetánico, como inmunobiológico que tiene varias combinaciones y presentaciones, disponibles con indicación precisa, así como contraindicaciones y efectos adversos a la aplicación.

DESARROLLO DEL TEMA

Generalidades sobre inmunización

Si bien, la tendencia ha sido generalizar conceptos, hasta el punto de nombrarlos como sinónimos, es importante, tener en cuenta las definiciones de vacunas y toxoides antes de profundizar en el tema.

Vacuna es una suspensión de microorganismos (bacterias o virus) vivos o atenuados o fracciones de estos que al ser administrados inducen inmunidad y previenen enfermedades infecciosas y/o secuelas.

Toxoide en una toxina bacteriana modificada que se ha hecho no tóxica, pero con habilidad de estimular la formación de anticuerpos contra la toxina.

Los avances, guías y publicaciones que conciernen a vacunación administrada por clínicos o promotores de salud a niños, adolescentes y adultos; son recomendaciones basadas en las características de los productos inmunobiológicos, conocimientos científicos sobre los principios activos y pasivos de inmunización, datos epidemiológicos de las enfermedades, que incluye morbilidad, mortalidad y costos de tratamiento.

Los beneficios y  riesgos asociados a la preparación de componentes inmunobiológicos, así como el  uso mismo de vacunas,  son evaluados, regulados y controlados  antes de comercializar e implementar programas de vacunación. En general, los beneficios de la vacunación incluyen protección parcial o completa a infecciones a personas vacunadas y beneficios a la sociedad a la que estas pertenecen. Incluye protección al padecimiento de síntomas o dolencias, deterioro en la calidad de vida y productividad y prevención de muerte.  Socialmente, los beneficios incluyen creación y mantenimiento de programas de inmunización, prevención de enfermedad y reducción de los costos de los cuidados de la salud.

 En un rango inferior, existen los riesgos de la vacunación, como son los efectos adversos menores, locales, o condiciones inesperadas y severas de presentación poco usual. [1][2][3]

La respuesta óptima a la vacuna depende de múltiples factores, que incluye la naturaleza de la vacuna, la edad y el estado inmunológico de los receptores. Las recomendaciones sobre las edades de aplicación de las vacunas, las dosis e intervalos entre estas, dependen de los riesgos por edad específicos para enfermedades, edad de riesgo para complicaciones, habilidad de las personas para responder a la vacuna y potencial interferencia con la respuesta de los anticuerpos maternos transmitidos. Y son datos obtenidos de la mejor evidencia de protección óptima y eficacia. 3

 Los componentes de las vacunas son vacunas inactivas, subunidades recombinantes, polisacáridos conjugados, y requiere de dos o más dosis para desarrollar anticuerpos adecuados y persistentes.  Así, por ejemplo, el toxoide tetánico y difteria requiere refuerzo periódico para mantener la concentración de anticuerpos protectores. 3

 El uso de vacunas combinadas ha reducido el número de aplicaciones y visitas requeridas. Es permitida la administración de vacunas combinadas por la FDA (Food and Drug Administration), siempre y cuando no tenga contraindicación la combinación de los componentes, ni interferencia con la protección generada.

 Tétanos

El tétanos es la única enfermedad infecciosa no transmisible producida por el Clostridium tetani. Bacilo Gram positivo, anaerobio,  productor de esporas, flagelado y móvil; bajo visión microsocópica con forma de palillos de tambor. Produce dos tipos de neurotoxinas: tetanospasmina y tetanolisina. Las  esporas se encuentran en el medio ambiente: tierra, prados y  excretas; ingresan al organismo a través de la piel no intacta, heridas o del cordón umbilical, si es un parto en condiciones no asépticas.11 Las puertas de  entrada del bacilo son:

  •     Cordón umbilical (Tétanos Neonatal)
  •     Heridas y fracturas abiertas
  •     Inyecciones 
  •     Quemaduras
  •     Ulceras crónicas y gangrenas.
  •     Mordeduras
  •     Intervenciones quirúrgicas (Tétanos postquirúrgico)

La Tetanospasmina es la toxina más potente que se ha descrito como la responsable de las manifestaciones clínicas. Es un polipéptido cuya degradación produce la inhibición presináptica de la liberación de transmisores, que conduce a tétanos clínico. Esta toxina actúa directamente en la unión neuromuscular, la médula espinal, el cerebro y el sistema nervioso simpático. La Tetanospasmina producida en la herida se disemina en dirección central a través de transporte intraxonal a lo largo de los nervios motores la médula espinal. También se puede diseminar via hematógena o linfática. Altera el normal control del arco reflejo y suprime la inhibición mediada por las neuronas posinápticas (bloquea la liberación de los neurotransmisores glicina y gamaaminobutírico GABA). Esta inhibición permite que la motoneurona inferior aumente el tono muscular y produzca rigidez.11

La presentación típica del tétanos se caracteriza por trismos, seguido por rigidez generaliza, causada por contracturas dolorosas de músculos esqueléticos. Puede causar disfunción respiratoria por espasmos glóticos, falla respiratoria, e inestabilidad autonómica que conlleva a la muerte. 8

Entre los factores que determinan el curso clínico del tétanos, están: la cantidad de toxinas, y el trayecto axonal que deben recorrer hasta la médula espinal. Cuando existe gran cantidad de toxina, esta puede diseminarse por vía hematógena y linfática, lo que determina inicio temprano de los síntomas, progresión rápida y enfermedad más grave. Esta forma es la más común y se denomina tétanos generalizado. Los primeros músculos afectados son los masticadores, faciales y cervicales. Cuando la cantidad de la toxina es menor, la progresión de la enfermedad es más lenta y la enfermedad es menos grave, y se denomina tétanos localizado. La tetanospasmina también inhibe la liberación de acetilcolina a nivel neuromuscular, lo cual explica la aparición de parálisis facial en la forma cefálica. 11

El periodo de incubación es en promedio 14 días, con rango entre 3 y 21 días; esto depende de la distancia que exista entre el sitio de inoculación y el sistema nervioso central. 11

Se han descrito cuatro formas de presentación clínica de tétanos: generalizada, localizada, cefálica y neonatal. El tétanos localizado se caracteriza por rigidez y espasmos de los grupos musculares que están próximos a la herida. El tétanos generalizado es la forma más común de la enfermedad. Inicia por espasmo localizado en el lugar de la  herida, inquietud, dolor de espalda, cuello, muslos y abdomen. Luego se manifiesta con trismus y rigidez muscular progresiva ascendente y descendente, reflejos osteotendinosos hiperactivos. El trismus y rigidez facial se conocen como risa sardónica. Puede aparecer opistótonos, con espasmos intermitentes y dolorosos de los músculos paraespinales, abdominales y de las extremidades, flexión de los brazos y extensión de las piernas o concavidad del dorso del paciente. 11

La hiperactividad simpática se manifiesta por hipertensión arterial, vasoconstricción, diaforesis, taquipnea, taquicardia y fiebre. 11

El tétanos cefálico es una enfermedad rara, es secundaria al ingreso de esporas a través de una herida en la cabeza o por otitis media. Puede afectar los pares craneanos: III, IV, VII, IX, X y XII. 11

El tétanos neonatal, es principalmente secundario a la infección del muñón umbilical por falta de asepsia adecuada. Generalmente se manifiesta por la imposibilidad de amamantarse. Esta forma afecta a recién nacidos sin inmunidad pasiva debido a la falta de inmunización de la madre.  11

 Epidemiología

El tétanos no se transmite de persona a persona. Es la única enfermedad infecciosa no contagiosa que es prevenible con vacunas. Se presente en todo el mundo, pero es más frecuente en regiones áridas de clima seco. Se estima la incidencia global alrededor de 1 millón de casos anuales o 18/100.000 habitantes.11  El tétanos es todavía un problema de salud importante en los países en vías de desarrollo y aún se reporta en países con altos estándares de calidad en servicios médicos.

Hacia 1940, se inicia la aplicación de toxoide tetánico en niños y se hace obligatoria la notificación de casos a las autoridades sanitarias. Desde esa época se informaron 500 a 600 casos por año. En 1970, la notificación anual fue de 50 a 100 casos. Y la mortalidad general reportada era de 30%. El 63% de los casos reportados eran personas de 50 años o más; y 52% fueron personas mayores de 60 años. En 1990 hubo variación de esta presentación, pues de los 124 casos reportados, 60% se presentó entre los 20 y 59 años; y la población mayor de 60 años solo reportó 35%. 11

En países sin adecuado programa de vacunación, el tétano ocurre predominantemente en neonatos. En 1993 se informó 515.000 casos mortales en el mundo. 11

Durante 1998–2000, los casos fatales por tétano reportados en USA fue de 18%.8   En 1990–2004, se reportó 624 casos de tétano, de los cuales 3% eran adolescentes entre  11–18 años de edad. 8

El tétanos neonatal usualmente ocurre por la infección con C. tetani del cordón umbilical durante el parto de una madre con concentración insuficiente de antitetánica para proveer  protección al infante.El tétano neonatal en USA en raro; entre 1990-2004 se reportaron tres casos, dos de los cuales ocurrieron en niños de madres que no se aplicaron ninguna dosis de la vacuna antitetánica. 8

La mortalidad en los países pobres en vías de desarrollo es 140 veces superior a la  de los países desarrollados. Existen aproximadamente 57 países en los que el tétanos se considera una de las principales enfermedades.

En Colombia se ha visto el impacto de los programas de inmunización, como lo muestra el informe de casos registrados de algunas enfermedades que cuentan con vacunación. Tétano Neonatal en 1990: 166 casos y en 2000: 10 casos. 5

En 1995, el INS informa el número total de casos para Colombia en 35 en 1020 distritos que notificaron, y una tasa de 15/1000 nacidos vivos. En la década de 2005, hubo una notable reducción de casos, con una tasa de 3/1000 nacidos vivos.12

 Según la OMS la cobertura de inmunización, Colombia tiene cubrimiento mayor a 90%. Sin embargo la UNICEF informa en 1997, cobertura especifica con DPT de 87% y para el año 2000 de 77.8%. 13 Razón por la cual se adoptó para Colombia las siguientes metas en vacunación: Para 2005 eliminar el tétano materno y neonatal y reducir en, al menos 50%, las muertes por sarampión. (Plan de Acción aprobado por la Asamblea General ONU de 2002 sobre Niñez y Adolescencia).5

 Toxoide Tetánico

Existen varios tipos de toxoide tetánico; los disponibles actualmente son:

  •  (T) Toxoide tetánico aislado Actualmente casi no se utiliza.
  • (DTPa) Toxoide tetánico y diftérico combinado con Pertussis acelular
  • (TD) Toxoide tetánico y diftérico de tipo infantil
  • (Td) Toxoide tetánico y diftérico tipo adulto
  • (Tdpa) Toxoide tetánico, diftérico y pertussis acelular tipo adulto

 Las vacunas celulares contra tosferina se iniciaron en 1920. Pero el toxoide pediátrico tetánico, difteria y vacuna tosferina celular (DPT) no fue recomendado rutinariamente  en niños hasta las décadas de 1940-1950. En 1991 TDaP, por la menor reactogenicidad pediátrica fue la primera en obtener licencia para uso en niños entre cuatro y cinco dosis en Estados Unidos. En 1996 TDaP tenía licencia para administrar las primeras tres dosis en la infancia.  En 1997, la ACIP (Advisory Committee on Immunization Practices) recomendó el uso de TDaP pediátrica rutinariamente en 5 dosis en el siguiente esquema: 2, 4, 6, 15-18meses y 4-6 años. Sin embargo DTP pediátrico no ha estado disponible en los Estados Unidos sino desde 2002 según registros del CDC. 8

La formulación de vacunas a mayores de 7 años, fue con Td igual que a poblaciones pediátricas por el bajo contenido antigénico de toxoide difteria induce adecuadas respuestas inmunes y tasas bajas de reacciones adversas tanto en la población infantil como adulta.8

En 1995, existía la recomendación de Td para adolescentes  entre 14-16 años, aproximadamente 10 años después de completar el esquema DPT en la infancia. Para estos años la ACIP, la Academia Americana de Pediatría y de Médicos Familiares recomiendan administrar Td entre 11-12 años y no aceptaron las edades de 14-16 años.8

En 1996 la ACIP enfatiza en la recomendación para administrar Td entre 11-12 años de edad, si al menos 5 años hubieren transcurrido desde la administración de la última dosis de DTP/DTAP pediátrica. Td también se recomendó para los adolescentes mayores que omitieron la dosis de Td a la edad de 11-12 años. Después de la revacunación de adolescente Td,  la ACIP ha recomendado refuerzos de Td cada 10 años en todas las décadas de la vida.8

 Vacuna Tdap

Durante el año 2005, se observó reducción en la frecuencia de tétanos y difteria con la administración de Tdap (toxoide difteria y tétanos y pertusis acelular) a adolescentes. Estudios han demostrado la seguridad y eficacia de la administración de Tdap con única dosis en los adolescentes.  8

Para reducir  morbilidad por pertusis  en adolescentes y mantener los estándares de protección contra tétanos y  difteria el ACIP recomendó que:

  1. Adolescentes entre 11 y 18 años pueden recibir dosis única de Tdap en vez toxoides del tétanos y la difteria (Td) para la inmunización contra el tétanos, la difteria, y la tosferina si ellos han completado en la niñez  el esquema recomendado para difteria, tétanos y la vacuna contra la tosferina de célula entera (DTP).
  2. El esquema pediátrico de DTP/DTaP incluye una serie de cinco dosis antes de los 7 años. Si la cuarta dosis se administra después de los cuatro años la quinta dosis no se necesita,  se recomienda aplicar Tdap entre los 11-12 años.
  3. Adolescentes  entre 11-18 años que  recibieron Td pero no Tdap, podrían recibir  única dosis de Tdap que provee protección contra tosferina y completa la recomendación para la infancia de DTP/DTaP.
  4. Con un intervalo de al menos 5 años entre Td y Tdap se reduce el riesgo para reacciones locales y sistémicas después  de la vacunación Tdap. Sin embargo, un intervalo menos de 5 años entre Td y Tdap puede ser usado.

El CDC recomienda vacunar con Tdap entre los 11-12 años de edad. Personas que no recibieron Td entre los 11-12 años, se recomienda administrar  Tdap entre los 13-18 años. El comité recomienda administrar una sola dosis de Tdap entre los 19-65 años de edad. 7

La ACIP recomendó un intervalo de 10 años para la administración rutinaria de Td y un intervalo de 5 años mínimo entre la última dosis pediátrica TDaP y la dosis Td del adolescente. La administración de Td en intervalos cortos puede incrementar el riesgo de efectos adversos.

Estudios han demostrado seguridad y eficacia, adecuada inmunogenicidad para tétanos, difteria y tosferina, cuando es administrada Tdap en dosis únicas a adultos. Se reduce la morbilidad de tosferina y se mantienen los estándares de prevención para tétano y difteria al reducir la transmisión a infantes.

La ACIP recomienda:

1) Adulto de  19–64 años pueden recibir dosis única de Tdap que reemplace Td sino han recibido en los últimos 10 años Td o Tdap.

2) Intervalos de 10 años pueden ser tenidos en cuenta  o intervalos más cortos para la protección contra tosferina.

3) Los adultos que tendrán un encuentro cercano con un infante menor de12 meses un anciano deberán recibir una dosis de  Tdap.9

 El toxoide tetánico se administra por vía intramuscular, dosis de 0.5 ml y se debe almacenar a temperaturas entre 4 y 8 ºC.

La vacuna contiene toxoide tetánico 5 Lf [unidad límite de floculación], toxoide difteria 2.5 Lf y toxina inactiva de tosferina, FHA 8 μg (filamentos de hemaglutinina formaldehido)

 Vacunación durante el embarazo

 No existe evidencia de los riesgos de la vacunación en mujeres embarazadas con virus o bacterias inactivas  o toxoides. Los beneficios de la vacunación sobrepasan el potencial de riesgos cuando la exposición a la enfermedad es alta, cuando la infección amenaza la vida de la madre o el feto o cuando la vacuna no produce daño. La inmunización contra Hepatitis B, rubeola, varicela, Tdap, papiloma virus,  influenza, son recomendadas en la práctica clínica a mujeres embarazadas, con nivel de evidencia C, según las recomendaciones basadas en el CDC (Centers for Disease Control) y la agencia para substancias tóxicas y registro de enfermedades. 6

La ACIP recomendó rutinariamente Td a mujeres embarazadas que recibieron Td hace más de 10 años. Esta recomendación es primariamente para prevenir el tétanos neonatal, por la transferencia de anticuerpos a través de la placenta durante el embarazo protege el neonato de esta patología.

Mujeres embarazadas pueden ser vacunadas con toxoide tetánico si está indicado. Mujeres que fueron vacunadas previamente y que no recibieron vacuna a los 10 años, deben recibir una dosis de refuerzo. Adolescentes o adultas embarazadas que recibieron vacuna contra el tétano en los 10 años previos, se les recomienda administrar Tdap (tosferina acelular- toxoide difteria) después del parto. Para prevenir el tétanos neonatal, en adolescentes embarazadas que recibieron la última dosis del toxoide tetánico hace más de 10 años, se prefiere administrar  Tdap a Td, siempre y cuando no haya contraindicación durante el embarazo.3

 Inmunización en heridas

 La necesidad de inmunización se basa en la condición de la herida y la historia de inmunización activa o pasiva del paciente. Para la inmunización activa se emplea toxoide, a partir de los dos meses de edad. En los adultos y niños no vacunados se administra dos dosis de toxoide con espacio de un mes, y una tercera dosis al año. Se recomienda una dosis de refuerzo cada 10 años. En caso de herida sospechosa debe usarse globulina hiperinmune humana. Una herida se sospechará tetanógena cuando sea laceración o herida por punción, inyección, gangrena, úlcera cutánea, mordedura o infección del cordón umbilical. 11

En resumen, para heridas pequeñas y limpias: a) paciente bien vacunado con última dosis menor a 10 años, no requiere ninguna aplicación; b) bien vacunado con última dosis mayor a 10 años, deberá aplicarse T o Td; c) mal vacunado o esquema de vacunación desconocido, se deberá completar el esquema o iniciar primovacunación con T o Td. En otro tipo de heridas, se debe inmunizar con T o Td; y en paciente con esquema de vacunación desconocido o mal vacunado considerar aplicación de Inmunoglobulina antitetánica específica. 11

 Contraindicaciones3

  • Reacciones alérgicas severas (anafilaxia) después de una dosis previa a los componentes de la vacuna.
  • Encefalopatía
  • Desorden neurológico progresivo incluye epilepsia no controlada

 Precauciones3         

  • Temperatura > 40.5ºC 48 horas previa  la aplicación
  • Shock
  • Síndrome Guillan Barre
  • Enfermedad severa

 Reacciones adversas

  • Edema
  • Eritema
  • Dolor  local
  • Fiebre
  • Cefalea
  • Fatiga
  • Síntomas gastrointestinales

 Administración oral del toxoide tetánico

La administración de vacunas por vía oral es más atractiva y aceptable, pero supone más esfuerzo y presenta mayor dificultad para lograr el efecto deseado; ya que influye la degradación del antígeno en el tracto gastrointestinal y la baja absorción del tejido linfoide asociado al intestino.4

Se ha estudiado la respuesta sistémica e inmune local frente al toxoide tetánico (TT) encapsulado en micropartículas de quitosano (del griego χιτών: coraza) polisacárido administrado a ratones, y se administró TT (adsorbido) por vía intramuscular. Se analizó el suero para determinar los niveles de IgG anti-TT y se realizó un lavado intestinal para determinar los niveles de IgA anti-TT mediante la técnica ELISA. El estudio demuestra la eficacia del sistema de suspensión de micropartículas de quitosano, con TT, para inducir IgA en el intestino e IgC en la circulación sistémica, pero con dosis mucho más altas que las usadas por vía intramuscular.[4]

 CONCLUSIONES

  • El objetivo primario de vacunar con Tdap es proteger al vacunado de tosferina y mantener los estándares de protección para tétano y difteria.
  • El objetivo secundario es reducir el reservorio de tosferina en la población y reducir potencialmente la incidencia de estas patologías en todos los grupos de edad, que incluya los infantes y grupos etéreos susceptibles de complicaciones.
  • Estudios han demostrado que la vacunación con Tdap es segura, efectiva y económica.
  • DTaP pediátrica 5 dosis en el siguiente esquema: 2, 4, 6, 15-18meses y 4-6 años.
  • Tdap entre los 11-12 años.
  • Personas que no recibieron Td entre los 11-12 años, se recomienda administrar  Tdap entre los 11-18 años.
  • Adulto de  19–64 años pueden recibir dosis única de Tdap que reemplace Td sino han recibido en los últimos 10 años Td o Tdap.
  • Intervalos de 10 años pueden ser tenidos en cuenta  o intervalos más cortos para la protección contra tosferina.
  • Td para mujeres embarazadas que recibieron Td hace más de 10 años.
  • Embarazadas que recibieron vacuna contra el tétano en los 10 años previos, se les recomienda administrar Tdap (tosferina acelular- toxoide difteria) después del parto.

 BIBLIOGRAFIA


1. The National Vaccine Advisory Committee. Standards for child and adolescent immunization practices. Pediatrics 2003;112:958–63

[2]  Poland GA, Shefer AM, McCauley M, et al. Standards for adult immunization practices. Am J Prev Med 2003; 25:144–50.

[3]. CDC. General recommendations on immunization, MMWR 2006;55:34-5

4.  Ahire VJ, Doshi JB, Ravetkard SD y Sawantkk. Sistema de administración oral del toxoide Tetánico. Ars Pharm 2007; 48 (3): 275-296.

5. Unicef Fondo de las Naciones Unidas para la infancia Oficina de Area para Colombia y Venezuela. La niñez colombiana en cifras. 2002; 13-5

6. Michael C. LU. Recommendations for Preconception Care. Am Fam Physician 2007;76:397-400

7. David S. Gregory. Pertussis: A Disease Affecting All Ages. Am Fam Physician 2006; 74:420-427.

8. Centers for Disease Control and Prevention. Preventing Tetanus, Diphtheria, and Pertussis among Adolescents: Use of Tetanus Toxoid, Reduced Diphtheria Toxoid and Acellular Pertussis Vaccines. CDC. Morbidity and Mortality Weekly Report. 2006; (55)2-29.

9. Centers for Disease Control and Prevention Preventing Tetanus, Diphtheria, and Pertussis Among Adults: Use of Tetanus Toxoid, Reduced Diphtheria Toxoid and Acellular Pertussis Vaccine. CDC. Morbidity and Mortality Weekly Report. 2006; (55)2-42

10. http://www.who.int/immunization/topics/tetanus.

11. Rositas Noriega FH. Tétanos, diagnóstico, tratamiento y prevención.  Medicina Universitaria. 2001. 10(3);21-32

12. Tétanos neonatal.Evento de vigilancia. INS Subdirección de Vigilancia y Control  2007; 5 -21

13. Unicef Fondo de las Naciones Unidas para la infancia Oficina de Área para Colombia y Venezuela. La niñez colombiana en cifras. 2002; 13-5

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