Terapia de reemplazo hormonal

 

ACTA REUNIÓN DE EQUIPO DE MEDICINA FAMILIAR

PONTIFICIA UNIVERSIDAD JAVERIANA

TÍTULO: Terapia de Reemplazo Hormonal

FECHA: Octubre 18 del 2007

EXPOSITOR: Dr. Jairo Hernán González Bautista (Residente I año de Medicina Familiar)

ENCARGADO DEL ACTA: Dra. Gigliola Ortiz Bolaños (Residente II año de Medicina Familiar)

DOCENTE ENCARGADO: Dr. Luís Gabriel Bernal

JUSTIFICACIÓN

Estudios recientes sobre la terapia de reemplazo hormonal (TRH), sugieren que para muchas mujeres los riesgos de usar TRH podrían superar los beneficios hasta ahora conocidos de la misma (reducción de fracturas secundaria al aumento de la densidad ósea y disminución de cáncer colorectal, entre otras). Es así como surgen nuevas preguntas e inquietudes respecto a la utilización de la TRH, algunas de las cuales aun no han sido completamente resueltas.

Debido a que la TRH en mujeres menopáusicas tiene implicaciones para el riesgo de enfermedad cardiaca y cáncer, el uso o no de esta terapia tiene una enorme implicación en la salúd pública.

¿Quién puede recibir TRH?, ¿Para quién es un riesgo la utilización de TRH?, ¿Puede una mujer beneficiarse de TRH por otras razones distintas a la mejoría de los síntomas menopáusicos? Son algunas de las preguntas que quisiéramos resolver a la luz de las nuevas investigaciones.

INTRODUCCIÓN

Los efectos de la TRH en la progresión de enfermedad cardiovascular en las mujeres ha sido uno de los aspectos más controvertidos.

Sabemos que las mujeres, inicialmente, presentan menor riesgo para enfermedad coronaria (CHD) comparadas con los hombres, independiente del estado socioeconómico, el estilo de vida y la dieta. El riesgo de CHD se incrementa sustancialmente después de la menopausia. Como explicación de este hecho se ha planteado la hipótesis del estrógeno como factor protector por razones como las siguientes:

  • Efecto vasodilatador: Activa la síntesis de oxido nítrico, la prostaciclina y los antioxidantes en el endotelio.
  • Disminución de la agregación plaquetaria, de las moléculas de adhesión celular y de los factores inflamatorios.
  • Mejora el perfil lipídico.

DESARROLLO DEL TEMA

Evidencia Disponible

¿Qué conocíamos a partir de los estudios observacionales sobre la TRH?

En 1991, 11 estudios publicados mostraron significativa reducción de riesgo para enfermedad coronaria y fractura de cadera vs. incremento de cáncer uterino y de seno.

El riesgo se redujo en un 30% y el beneficio superó el incremento de riesgo para ambos cánceres.

En 1997, un metaanálisis de 25 estudios observacionales comparó la cardioprotección de estrógenos solos y en combinación con progestinas. El riesgo estimado fue de 0.70 (IC 95% 0.65-0.75).

Entre 1976 y 1996, se realizó un estudio de cohorte observacional prospectivo (publicado por Annals of Internal Medicine en el 2000), que involucró a 70533 mujeres postmenopáusicas, con un IMC promedio de 24.5, de las cuales, el 80% inicio TRH después de 2 años menopausia. Se presentaron 1258 eventos coronarios mayores (infarto de miocardio fatal y no fatal) y 767 eventos cerebrovasculares. El seguimiento se realizó con cuestionarios bianuales y registro de historia clínica. Los resultados del estudio fueron los siguientes:

  • Riesgo de CHD: RR. 0.61 (95% IC. 0.52-0.71)
  • Riesgo de ECV: RR 1.35 (95% IC 1.08-1.68)

Concluyeron finalmente que la TRH parecía disminuir el riesgo de CHD en mujeres sin previa enfermedad cardiaca, pero que el tratamiento podría incrementar el riesgo de ECV.

Con base en los resultados de los estudios hasta aquí realizados, se asumió que el uso de la TRH prevenía la enfermedad coronaria en mujeres postmenopáusicas y la recomendación fue considerar el uso de estrógenos para prevenir enfermedad cardiaca en todas las mujeres post menopáusicas, estableciendo la necesidad de confirmar los beneficios en experimentos clínicos controlados.

¿Cuáles fueron los resultados de los estudios analíticos experimentales sobre el uso de la TRH?

1.En 1998, JAMA publicó un estudio aleatorizado sobre los estrógenos más los progestagenos en la prevención secundaria de enfermedad coronaria en la mujer postmenopáusica (Randomized Trial of Estrogen Plus Progestin for Secondary Prevention of Coronary Heart Disease in Postmenopausal Women):

Objetivo: Determinar si la TRH altera el riesgo para CHD en mujeres postmenopáusicas con enfermedad coronaria establecida.
Diseño: Estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo.
Participantes: 20 clínicas ambulatorias de EEUU. Un total de 2763 mujeres con enfermedad coronaria. Edad promedio: 67.7 años.
Intervención: 0.625 mgr estrógenos conjugados más 2.5 mgr de medroxiprogesterona. (n=1380). Placebo:1383.
Seguimiento: 4.1 años. Adherencia al tratamiento: 75%
Desenlace primario: Infarto no fatal y muerte por CHD.
Desenlaces secundarios: TVE, cáncer de seno, ECV, enfermedad biliar, fracturas.
Resultados: No hubo diferencias significativas en desenlaces primarios: HR. 0.99. (IC 95% 0.80-1.22). Un 11% de disminución de LDL en el grupo de TRH. Más eventos coronarios durante el primer año en el grupo de TRH.
Resultados Secundarios: TEV: HR 2.89. (IC 95% 1.50 – 5.58); cálculos biliares: HR. 1.38 (IC 95% 1.00-1.92). No se encontraron diferencias significativas en cáncer, fracturas y mortalidad total: HR.1.08 (IC 95% 0.84-1.38)
Conclusiones: Dado los resultados no se recomienda el uso de TRH para la prevención secundaria de CHD. Sin embargo por los patrones favorables de CHD después de diversos años, es apropiado que las mujeres que están recibiendo este tratamiento lo continúen.

2. En el 2002, JAMA publica un estudio sobre los riesgos y beneficios de los estrógenos mas los progestagenos en la salud de las mujeres posmenopáusicas (Risks and Benefits of Estrogen Plus Progestin in Healthy Postmenopausal Women Principal Results From the Women’s Health Initiative Randomized Controlled Trial/ Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators/WHI):

Diseño: Estudio aleatorizado controlado de prevención primaria ( duración planeada 8.5 años) 16608 mujeres post menopausicas entre 50-79 años. Edad promedio 63.3 años. 40 centros clínicos de USA 1993-1998.
Intervención: 0.625 mg estrógenos conjugados más 2.5 mgr de medroxiprogesterona (n = 8506) placebo (n=8102).
Desenlace primario. CHD. Cáncer de seno como resultado primario adverso. Índice global de riesgos: 2 resultados primarios más ECV, TEV, cáncer endometrial, cáncer colorectal, fractura de cadera y muerte debida a otras causas.
Resultados: Mayo 31 de 2002 después de 5.2 años de seguimiento se suspendió el estudio. Los riesgos excedieron los beneficios.
Conclusiones: El riesgo excede los beneficios de TRH para un promedio de 5.2 años de seguimiento entre mujeres americanas sanas postmenopáusicas. Este régimen no debe ser utilizado como prevención primaria para CHD en mujeres postmenopáusicas.

3. En el 2004, JAMA nuevamente publica un estudio, “Efecto de los Estrogenos Conjugados en mujeres Postmenopáusicas Histerectomizadas” (Effects of Conjugated Equine Estrogen in Postmenopausal Women With Hysterectomy):

Intervención: 0.625 mg estrógenos conjugados (n= 5310)
Participantes: 10739 mujeres histerectomizadas.
Resultados:
En febrero de 2004, el INS decidió finalizar anticipadamente el estudio (seguimiento 6.8 años). Hazard ratio (HR) (95%CI]). CHD 0.91 (0.75-1.12). Cáncer de seno 0.77 (0.59-1.01). ECV 1.39 (1.10-1.77) EP 1.34 (0.87-2.06) Cáncer de colon 1.08 (0.75-1.55). Fractura de cadera 0.61 (0.41-0.91).
Resultados compuestos: Enfermedad cardiovascular 1.12 (1.01-1.24). Cáncer total 0.93 (0.81-1.07). Fracturas 0.70 (0.63-0.79). Mortalidad total 1.04 (0.88-1.22). Índice global 1.01 (0.91-1.12).
Riesgo absoluto: Por 10.000 personas-año. ECV: 12. Fracturas de cadera: – 6. Índice global: 2
Conclusiones: El uso de estrógenos conjugados incrementa el riesgo de ECV, disminuye el riesgo de fractura y no afecta la incidencia de CHD después de 6.8 años de seguimiento. El uso de Estrógenos conjugados no debe ser recomendado para prevención de enfermedades crónicas en mujeres postmenopáusicas.

Podríamos concluir a la luz de esta evidencia que ninguno de los 3 estudios demostró beneficios. Sin embargo, dado la evidencia actual, la TRH no debe ser iniciada o continuada con el propósito de prevenir enfermedad cardiovascular o prevención de enfermedades crónicas. El incremento establecido en el riesgo de cáncer de seno, tromboembolismo pulmonar y ECV son un precio demasiado alto a pagar.

¿Cómo se explica la discrepancia de los resultados de los estudios observacionales versus los experimentos clínicos?

Hipótesis del tiempo

Esta hipótesis se basa en varias características de los estudios como las siguientes:

  • Participantes demasiado “viejos”.
  • WHI y HERS fallaron en mostrar protección porque las mujeres ya tenían arterioesclerosis.
  • Las mujeres más jóvenes podrían beneficiarse, suponiendo que la terapia con estrógenos no funciona en pacientes con arterias arterioescleróticas.
  • El inicio temprano podría prevenir la arterioesclerosis.
  • Los estrógenos deben iniciarse tan pronto como sea posible. Preferiblemente durante los primeros 10 años después de la menopausia.

En el 2004 el J GEN INTERN MED publicó un metanálisis sobre la mortalidad asociada a la TRH en mujeres jóvenes y en mujeres mayores (Mortality Associated with Hormone Replacement Therapy in Younger and Older Women):

Estudios incluidos en el matanàlisis: A partir de 1966 hasta septiembre del 2002; 30 estudios con 26,708 participantes.
Mortalidad asociada con la TRH: 0.98 (95% IC, 0.87 – 1.12).
TRH en menores de 60 años: (OR, 0.61; CI, 0.39 – 0.95).
TRH en mayores de 60 años: (OR, 1.03; CI, 0.90 to 1.18).
Conclusión: El tratamiento combinado no afectó el riesgo para CHD o la mortalidad por cáncer pero redujo la mortalidad por otras causas (OR, 0.67; CI, 0.51 – 0.88).

La hipótesis del tiempo difícilmente será confirmada o refutada porque debido a la baja incidencia de CHD entre las mujeres perimenopausicas se requerirían miles de mujeres con un seguimiento mayor a una década.

Desafortunadamente el concepto de que las hormonas previenen la enfermedad cardiaca en mujeres que inician la postmenopausia es solamente una hipótesis, sin significativa evidencia de estudios experimentales controlados.

¿Cuáles son los nuevos aportes de los análisis de subgrupos acerca de TRH?

1.Estudio publicado en JAMA/ 2007: Postmenopausal Hormone Therapy and Risk of Cardiovascular Disease by Age and Years Since Menopause:

Resultados: CHD: >10 años : 0.76 (95% CI, 0.50-1.16); 10 a 19 años: 1.10 (95% CI, 0.84-1.45); 20 ó más años: 1.28 (95% CI, 1.03-1.58).
Riesgo absoluto para CHD: Por 10.000 personas-año. Menos de 10 años: -6; 10 a 19 años: 4 ; 20 ó más años: 17.
Por grupos de edad los resultados fueron:

HR para CHD

  • 50 a 59 años: 0.93 (95% CI, 0.65-1.33) y RA -2.
  • 60 a 69 años: 0.98 (95% CI, 0.79-1.21) y RA -1.
  • 70 a 79 años: 1.26 (95% CI, 1.00-1.59) y RA 19.

Incremento del riesgo de ECV (HR, 1.32; 95% CI, 1.12-1.56).

El riesgo no varía significativamente con la edad o el inicio de la menopausia.

Hubo una tendencia no significativa sobre la mortalidad en mujeres jóvenes: 50-59 años: 0.70; 60 – 69 años: 1.05; 70 – 79 años: 1.4.

Aunque no son estadísticamente significativos, estos análisis sugieren que el efecto de la TRH sobre CHD puede ser modificado por los años desde la menopausia.

Se encontró una reducción no significativa en CHD en mujeres que iniciaron TRH durante los primeros diez años desde la menopausia. El riesgo de mortalidad total fue menor en mujeres entre 50-59 años.

2. Estudio publicado en New England Journal of Medicine 2007: Estrogen Therapy and Coronary-Artery Calcification:

Partiendo de que la placa calcificada es un marcador de ateromatosis y es predictivo para futuros riesgos de evento cardiovascular, este estudio tuvo por objetivo examinar la relación entre TRH con estrógenos y calcificación de arterias coronarias.

Método: 1064 mujeres 50-59 años se le realizó tomografía computarizada (8.7 años después de aleatorización).
Resultados: El registro de placas calcificadas fue menor en el grupo que recibió estrógenos (83.1) versus el placebo (123.1) Con un OR de 0.65 (IC. 0.5 – 0.80).
Conclusiones: Entre mujeres de 50 a 59 años que recibieron estrógenos, el tamaño de la placa calcificada en arterias coronarias fue menor, sin embargo, los estrógenos pueden influenciar el riesgo de eventos cardiovasculares a través de múltiples vías.

Ante la pregunta de que si el uso temprano de la TRH es cardioprotectora, ¿su beneficio se mantendrá con el tiempo? Se concluyó que la progresión de la arterioesclerosis es probable que continué aún con hormonoterapia.

Aun si estudios con imágenes confirman una disminución en la progresión de la arterioesclerosis, no es razonable desde el punto de vista clínico extrapolar que tales resultados continuarán en edades más tardías.

3. Estudio publicado en el BMJ-2007: Main morbidities recorded in the women’s international study of long duration oestrogen after menopause (WISDOM): a randomised controlled trial of hormone replacement therapy in postmenopausal women:

Este estudio confirmó un incremento temprano en el riesgo tromboembólico y cardiovascular en las mujeres que iniciaron la TRH después de los 63 años o 15 años después de la menopausia. Y concluyen que estos resultados no pueden ser aplicados a mujeres sintomáticas que inicien la TRH cerca de la menopausia, porque en ellas los beneficios cardiovasculares han sido recientemente descritos.

¿Cuáles son las recomendaciones actuales de TRH?

SOCIEDAD INTERNACIONAL DE MENOPAUSIA:

Las mujeres ahora pueden estar seguras de que la terapia con estrógenos es segura cuando se inicia en momentos cercanos a la menopausia, con el potencial de incrementar la calidad de vida en mujeres sintomáticas y reducir en ellas el riesgo de enfermedad cardiaca y muerte prematura en el futuro.

La TRH debe ser parte de una estrategia completa que incluya recomendaciones de cambios en el estilo de vida, dieta, ejercicio, suspensión del consumo de cigarrillo y alcohol. Debe ser utilizada a la dosis efectiva más baja.

Los resultados del uso de dosis bajas con respecto al riesgo de fracturas y sus implicaciones cardiovasculares esta aún por definirse.

CONSENSO EUROPEO DE CARDIOLOGÍA Y GINECOLOGÍA:

La TRH es el patrón de oro para el alivio de los síntomas vasomotores de la menopausia.

Dado los resultados del WHI, la TRH no debe ser recomendada para la prevención de enfermedad cardiovascular.

Permanece sin conocerse a cabalidad si los resultados del WHI pueden ser aplicados a pacientes menores de 60 años.

SOCIEDAD NORTEAMERICANA DE MENOPAUSIA:

El tratamiento de los síntomas vasomotores moderados a severos de la menopausia, debe ser la indicación primaria para la TRH. Deben considerarse individualmente los beneficios y los riesgos para cada mujer.

¿Es el WHI la última palabra sobre el valor de la TRH en protección cardiovascular?

Los estudios actuales tienen limitada capacidad para investigar la gran variedad de tratamientos hormonales o para estudiar sus efectos en mujeres jóvenes quienes han alcanzado la menopausia.

Probablemente nunca se realizará un estudio a gran escala involucrando mujeres quienes han iniciado la menopausia, puesto que el costo para incorporar el número suficiente de mujeres jóvenes es demasiado alto.

NUEVOS ESTUDIOS

Dos estudios sobre TRH de menor envergadura se encuentran en progreso, el Kronos Early Estrogen Prevention Study (KEEPS) y el Early versus Late Intervention Trial with Estradiol (ELITE), pero estos no reportarán resultados hasta dentro de algunos años.

KEPPS

Este estudio incluye mujeres entre 42-58 años; 720 mujeres postmenopáusicas al menos 6 meses pero no más de 36 meses, saludables, con mamografía normal y con uso de progesterona cíclica (administrada 12 días/mes).

CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES

Después de analizar la evidencia disponible sobre el uso de la TRH, podemos concluir:

  • Uno de los estudios más relevantes al respecto, el WHI, fue suspendido no por resultados contundentes estadísticamente significativos sino principalmente por tendencias.
  • Las conclusiones con respecto al peligro de TRH son más sólidas en mujeres más distantes a la menopausia por el gran número de eventos clínicos ocurridos. Las conclusiones basadas en análisis de mujeres cercanas a la menopausia son menos sólidas debido al menor número de participantes y al pequeño número de casos ocurridos.
  • Los estudios actuales tienen limitada capacidad para investigar la gran variedad de tratamientos hormonales o para estudiar sus efectos en mujeres jóvenes quienes han alcanzado la menopausia.
  • La principal discrepancia entre los diferentes estudios fue la relación de TRH con enfermedad coronaria, es importante tener en cuenta la posibilidad de sesgos dentro de los estudios, como podrían ser sesgos de confusión, de cumplimiento o de captura incompleta entre otros.
  • El más claro mensaje de estos estudios es la necesidad de estudiar más acerca del uso de hormonoterapia y la salud de la mujer.

Nuestro Equipo de Medicina Familiar recomienda:

  • Individualizar cada paciente, tener en cuenta la severidad de sus síntomas menopáausicos y su riesgo cardiovascular.
  • Discutir los riesgos y beneficios de la TRH con la paciente, quien finalmente debe tomar la decisión de utilizarla o no.
  • Desde el punto de salud pública, no podriamos, en base a la evidencia, recomendar la utilización general de la TRH en la mujer menopáusica.
  • En quienes racionalmente decidan formular la TRH, deben iniciar con la menor dosis posible.

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