EFECTOS A LARGO PLAZO DEL USO CRONICO DE INHIBIDORES DE BOMBA DE PROTONES

Expositor y encargado del acta: Gina Paola Midori Takegami Benavides – Interna Medicina Familiar – Pontificia Universidad Javeriana – Bogotá

Asesor: Dr. Juan Camilo Lozano.  Especialista en Medicina Familiar, Pontificia Universidad Javeriana – Bogotá, Docente.

 

 

INTRODUCCIÓN

Los inhibidores de bomba de protones (IBP) son fármacos que se han usado ampliamente en el tratamiento efectivo de la enfermedad acido péptica, en el protocolo de erradicación de Helicobacter pylori  (H. Pylori) y en la enfermedad Zollinger Ellison, incluso se encuentra un uso excesivo del mismo en condiciones benignas, como en la prevención de ulceras pépticas en pacientes que reciben AINE’s debido a su perfil de seguridad. Esta revisión se apoya en la búsqueda bibliográfica relacionada, y pretende dar a conocer los efectos a largo plazo de la supresión acida debido al uso crónico de los IBP, para poder realizar una mejor prescripción y uso racionalizado del mismo en el cuidado primario.

 

Palabras Clave: proton pump inhibitors, peptic – acid disease, H. pylori, Omeprazol, Ranitidina, overuse, safety, gastritis, ulcus pepticus.

 

MÉTODOS

Se realizó una búsqueda de las palabras claves sobre el tema en español e ingles en catálogos y bases de datos privadas de revistas como  EBSCO Host, ScienceDirect, ProQuest, UptoDate, PubMed, guías del American Journal of Gastroenterology, además de revistas como Best Practice & Research Clinical Gastroenterology buscando artículos de revisión de la literatura y estudios prospectivos comprendidos entre 2000 – 2016. A partir de esto se centra la búsqueda de información contenida dentro de las mismas en cuanto a los efectos adversos a largo plazo del uso crónico de los inhibidores de bomba de protones. Incluso se revisaron noticias de organizaciones encargadas de la seguridad de los alimentos y medicamentos del gobierno de Estados Unidos como la FDA – Food and Drug administration, de Europa, EMA – European Medicines Agency y el INVIMA Instituto nacional de vigilancia de medicamentos y alimentos de Colombia.

 

FISIOLOGIA DE LA SECRECION GASTRICA DE ACIDO

En la superficie del estómago, la mucosa gástrica posee células mucosecretoras y dos tipos de glándulas tubulares importantes: las Oxínticas (gástricas) que se encuentran en el cuerpo y fondo gástrico, constituyen alrededor del 80% del conjunto de glándulas del estómago, secretan ácido clorhídrico, pepsinógeno, factor intrínseco y moco, y las glándulas pilóricas en el antro gástrico, corresponden al 20% distal del estómago, secretan moco para la protección de la mucosa pilórica frente al ácido gástrico, y también la hormona gastrina. (1)

 

Las glándulas oxínticas están formadas por tres tipos de células (1):

  1. Las células mucosas del cuello, que secretan moco
  2. Las células pépticas (o principales), que secretan pepsinógeno
  3. Las células parietales (u oxínticas), que secretan ácido clorhídrico y factor intrínseco.

 

La acetilcolina liberada por estimulación parasimpática excita la secreción de pepsinógeno por las células pépticas, de ácido clorhídrico por las células parietales y de moco por las células mucosas, adicional se secretan gastrina e histamina que estimulan intensamente la secreción de ácido por células parietales. Tras su estimulación, las células parietales secretan  ácido clorhídrico y crean una solución ácida extrema con un pH de 0,8, después este acido clorhídrico es conducido por los canalículos hacia el exterior. La principal fuerza impulsora para la secreción de ácido clorhídrico por las células parietales es una bomba de hidrógeno- potasio (H+-K+-ATPasa). (1)

 

 

  1. En el citoplasma celular, el agua contenida en las células parietales se disocia en H+ y OH–. Los primeros se secretan de manera activa hacia los canalículos, donde se  intercambian por iones K+, proceso de intercambio activo catalizado por la H+-K+-ATPasa. Los iones potasio transportados a la célula por la bomba de Na+-K+-ATPasa en el lado basolateral (extracelular) de la membrana suelen filtrarse a la luz, aunque se reciclan de nuevo en la célula por medio de la H+-K+-ATPasa. La Na+-K+-ATPasa basolateral crea Na+ intracelular bajo, que contribuye a la reabsorción de Na+ desde la luz del canalículo. Así, la mayor parte de los iones Na+ y K+ de los canalículos son reabsorbidos en el citoplasma celular y su lugar en los canalículos es ocupado por los iones hidrógeno (1)
  2. El bombeo de H+ al exterior de la célula por la H+-K+-ATPasa permite que se acumule OH– y se forme HCO3 –a partir de CO2, constituido durante el metabolismo en la célula o que entra en la célula a través de la sangre. Esta reacción es catalizada por la anhidrasa carbónica. El HCO3 – es transportado a continuación a través de la membrana basolateral al líquido extracelular, en intercambio por iones cloro, que entran en la célula y son secretados a través de los canales de cloro al canalículo, para producir una solución concentrada de ácido clorhídrico en el canalículo. A continuación, el ácido clorhídrico es secretado al exterior a través del extremo abierto del canalículo en la luz de la glándula (1)

 

  1. El agua penetra en el canalículo por un mecanismo osmótico secundario a la secreción de iones extra hacia el interior de aquél. De este modo, la secreción final que penetra en los canalículos contiene agua, ácido clorhídrico en una concentración de 150 a 160 mEq/l, cloruro potásico en una concentración de 15 mEq/l y una pequeña cantidad de cloruro sódico. Una parte importante de la capacidad del estómago para evitar la retrofiltración de ácido puede atribuirse a la barrera gástrica debida a la formación de moco alcalino y a fuertes uniones entre las células epiteliales. Si esta barrera resulta dañada por sustancias tóxicas, como sucede con el consumo excesivo de aspirina o alcohol, el ácido secretado no se filtra según un gradiente electroquímico a la mucosa, lo que provoca un daño en la mucosa estomacal (1)

 

INHIBIDORES DE BOMBA DE PROTONES

Los inhibidores de bomba de protones (IBP) son el omeprazol, lansoprazol, dexlansoprazole, rabeprazol, pantoprazol y esomeprazol, constituyen fármacos derivados del bezimidazol o de la imidazopiridina. En 1976 se lanzaron al mercado los primeros antagonistas de los receptores H2  y en 1988 se lanzo al mercado el primer IBP, el omeprazol. Desde entonces son utilizados ampliamente en el tratamiento de enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), en la profilaxis de úlcera péptica en usuarios de AINEs, en la enfermedad de Zollinger Ellison y en el protocolo de erradicación de Helicobacter pylori (H. pylori) entre otros. (3)

Se conoce que los IBP son los más potentes inhibidores de la secreción de ácido gástrico disponibles, porque alivian eficazmente los síntomas de la enfermedad ácido péptico y facilitan la curación de la mucosa inflamada o ulcerada, con una eficacia superior a los antagonistas de los receptores de histamina 2. (3)

El mecanismo de acción de los IBP involucra la  inhibición de la secreción ácida por unión irreversible al residuo de cisteína de la bomba H+/K+ ATPasa que reside en la superficie luminal de la membrana de la célula parietal presente en la mucosa gástrica, responsable de la secreción de iones de hidrógeno a cambio de potasio en el lumen del estómago, que generan acidez gástrica. Al ser un profármaco que requiere un medio ácido para activarse, su efecto se ve comprometido si se usa de manera concomitante con otros agentes antisecretores, como los antagonistas del receptor H2 de histamina cuyo mecanismo de acción es inhibir la secreción de ácido mediante el bloqueo de los receptores de histamina H2 de la célula parietal. (4)

 

EPIDEMIOLOGIA

El uso de estos medicamentos se encuentra en aumento continuo, muchas veces, sin una indicación aceptada, lo cual genera un gasto excesivo para el sistema de salud. El sobreuso de estos antisecretores se ha descrito entre el 25% y el 70% (5, 29). En un artículo de revisión reportan que la formulación inadecuada de IBP representa un gasto innecesario de 2000 millones de libras esterlinas anuales, en el mundo. (6) En Colombia en un estudio con pacientes no hospitalizados se encontró que el 2,7% de las prescripciones correspondían a inhibidores de la bomba de protones, entre los cuales el omeprazol fue el más prescrito (97,8%) con una vida media de una hora, inicio de acción dentro de las primeras tres horas y su efecto dura hasta cuatro días. Además intrahospitalariamente se identificó un uso injustificado de protectores de la mucosa gástrica de hasta 62% con omeprazol y 65,9% con ranitidina (7,8).

Indicaciones del uso de IBP

La guía American Journal of Gastrointestinal Diseases 2013,  hace las siguientes recomendaciones frente a los riesgos potenciales asociados al uso de IBP (9).

  • Intercambiar IBP´s se puede considerar en el escenario de los efectos adversos (Recomendación condicional, bajo nivel de evidencia)
  • Pacientes con osteoporosis conocida pueden continuar con la terapia de IBP´s, la preocupación de fracturas de cadera no debería afectar el uso prolongado de IBP´s excepto si tiene otros factores de riesgo. (Recomendación fuerte, nivel de evidencia moderada)
  • La terapia con IBP´s puede ser un factor de riesgo para infección por Clostridium difficile y debe ser usado con cuidado en pacientes con riesgo. (Recomendación fuerte, nivel de evidencia moderada)
  • La terapia con IBP´s a corto plazo, puede aumentar el riesgo de neumonía adquirida en la comunidad (NAC), este riesgo no parece ser elevado en los usuarios de IBP´s a largo plazo. (Recomendación condicional, moderado nivel de evidencia)

 

Indicaciones del uso de los IBP dadas por el INVIMA – Colombia (10)

Omeprazol magnésico –       Ulcera péptica y duodenal

–       Esofagitis por reflujo

–       Síndrome de Zollinger- Ellison

Esomeprazol magnésico –       ERGE

–       En combinación con un agente antibacteriano para erradicar H. pylori

–       Cicatrización de la ulcera duodenal asociada con H. pylori, prevención de recaídas de ulceras pépticas relacionadas con este agente etiológico.

–       Tratamiento del Sx Zollinger Ellison

–       Mantenimiento de la homeostasia y prevención de recidiva hemorrágica de ulceras gástricas o duodenales después del tratamiento con Esomeprazol para infusión

Rabeprazol sódico –       Tratamiento de la ulcera duodenal activa, ulcera gástrica activa benigna

–       ERGE

Lansoprazol –       Tratamiento dispepsia, ulcera péptica, ERGE, Sx Zollinger Ellison y coadyuvante en erradicación H.pylori
Pantoprazol sódico –       Alternativo y coadyuvante en la terapia de mantenimiento en ulcera gástrica, ulcera duodenal y esofagitis por reflujo

Tabla propia creada con datos del INVIMA (10)

 

CONDICIONES RELACIONADAS AL USO CRÓNICO DE IBP

La evidencia actual sugiere que los IBP están siendo usados excesivamente, en muchos casos su prescripción se realiza con  síntomas inespecíficos abdominales sin características relacionadas con la enfermedad acido péptica, se prescriben comúnmente junto con aspirina, AINEs o corticosteroides en pacientes asintomático solo “por si acaso” y muchas veces esta prescripción a largo plazo incluso de por vida, permanece a pesar de que el problema por el que venía recibiéndolos ya se haya resuelto.

Dentro de las condiciones que predisponen a riesgos por uso de IBPs de manera prolongada se encuentran los pacientes adultos mayores, inmunocomprometidos, enfermos crónicos, con malnutrición, y pacientes con osteoporosis. (11)

Existe evidencia de la asociación del uso crónico de IBP con neumonía, infección por C. difficile, enfermedad renal, osteoporosis, gastritis atrófica y demencia, los cuales se explicaran con detalle a continuación.

 

Asociación con neumonía

La neumonía adquirida en la comunidad es una enfermedad grave con una considerable morbimortalidad, se ha pensado que el uso de IBP podría aumentar el riesgo de NAC debido a la supresión de acido que en consecuencia aumentaría el pH del tracto digestivo y por ende generaría sobrecrecimiento de bacterias no H.pylori en el jugo gástrico, mucosa gástrica y duodeno, esto llevaría a micro aspiración y colonización pulmonar, facilitando el desarrollo de neumonía en pacientes con ventilación mecánica (11), además se cree que también altera los mecanismos de defensa inmunes (12).

Dos análisis recientes resumen los resultados de varios ensayos aleatorizados controlados con placebo. Un meta-análisis de Sultan et al. demostró una tendencia a la asociación entre el uso de IBP e infecciones respiratorias, pero esto no fue estadísticamente significativo (OR1.42; IC 95%, 0,86-2,35; p \ 0,17), mientras que un análisis agrupado por Estborn et al no encontró ninguna asociación causal entre el uso de esomeprazol y un mayor riesgo de infección del tracto respiratorio. Los resultados de los estudios observacionales también han sido contradictorios (28).

El riesgo se ha visto tanto con neumonía adquirida en la comunidad (NAC) como en la neumonía asociada al cuidado de la salud (HCAP).  Un metanálisis de 31 estudios encontró que los pacientes que toman IBP o antagonistas de los receptores H2, estaban en mayor riesgo de neumonía, con un odds ratio de 1,27 (IC del 95%: 1,11 a 1,46) con IBP y 1,22 (IC del 95%: 1.091,36) con antiH2. (13) y un metaanálisis de 2013 incluyó ocho estudios de cohortes con 4, 238,504 nuevos usuarios de los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) de los cuales 96.870 fueron tratados con IBP profiláctica y 47.344 fueron tratados con antiH2. (14) En el análisis ajustado, el uso de IBP o antagonistas del receptor H2, no se asoció con un mayor riesgo de hospitalización por neumonía durante los seis meses posteriores al inicio de los AINE.

Según el INVIMA, el pantoprazol y otros IBP no tienen evidencia que confirme riesgo aumentado de neumonía (10).

En los pacientes con mayor riesgo, inmunodeprimidos, ancianos, fumadores y las personas con EPOC u otros factores de riesgo para NAC deberían recibir vacunación anual para influenza como recomendación de práctica clínica. (28)

En resumen, los estudios controlados aleatorios no han aportado conclusiones definitivas, la evidencia no apoya un aumento sustancial en el riesgo de la neumonía adquirida en la comunidad asociada con el uso de IBP, a pesar de  controlar los posibles factores de confusión (11). No es posible descartar por completo el riesgo de neumonía asociada con el uso de IBP ya que dicha relación es biológicamente justificada, sin embargo, en base a los datos existentes no parece clínicamente significativo esto. Se necesitan estudios prospectivos a largo plazo para aclarar mejor esta relación.

 

 

Asociación con infección por C. difficile

El tracto gastrointestinal tiene muchos mecanismos de defensa, tales como la integridad de las membranas, la capa mucosa, la microflora gastrointestinal y la acidez gástrica que mencionamos anteriormente. Una disminución de la acidez gástrica puede inducir cambios en la flora microbiana normal con crecimiento excesivo de bacterias (15).  

 

La diarrea es el evento adverso más frecuente en el uso de IBP a largo plazo y la causa más frecuente de retirada, con una incidencia reportada entre el 3,7% y el 4,1% (16). Puede ser causada por infecciones gastrointestinales, tales como Salmonella, Campylobacter y Clostridium difficile. Clostridium Difficile causa más infecciones gastrointestinales en los pacientes hospitalizados. Los factores de riesgo incluyen la edad avanzada y el uso de antibióticos de amplio espectro (15).

El papel de supresión de ácido y  los mecanismos fisiopatológicos que intervienen en el aumento del riesgo de C. difficile mediante el uso de IBP no están claros (16).

Una característica importante de Clostridium difficile es su capacidad para resistir al ácido con la producción de esporas que son su principal vehículo de transmisión. La fase vegetativa es en cambio muy sensible a los ácidos. (12)

En cuanto a la evidencia, tres metaanálisis de estudios observacionales han demostrado un mayor riesgo de infecciones por C. difficile en los pacientes tratados con IBP. En 2012 un metaanálisis de 42 estudios observacionales que incluyó 313.000 pacientes encontró que el uso de IBP se asoció significativamente con un mayor riesgo de infección por C.difficile (odds ratio [OR] 1,7; IC del 95% 1.5 a 2.9). (16). Sin embargo, se observó una heterogeneidad significativa entre los estudios incluidos en el metaanálisis. En 2007 otro metanálisis encontró que el riesgo de C. difficile infección fue mayor con IBP que con antagonistas de los receptores H2. (12).

En conclusión, la diarrea es la causa más frecuente de interrupción del tratamiento en pacientes con IBP; en algunos casos una infección gastrointestinal puede estar presente. En pacientes hospitalizados con factores de riesgo concomitantes y múltiples tratamientos, los IBPs podrían contribuir a la reducción de la colonización por Clostridium difficile pero se necesita realizar estudios prospectivos para confirmar esta relación.

Se debe buscar el riesgo beneficio en los pacientes con uso de IBP a largo plazo para los pacientes hospitalizados que están inmunodeprimidos o con enfermedades crónicas sin indicación urgente de supresión de ácido, en quienes las  infecciones entéricas constituyen una amenaza para la vida.

El lavado de manos y medidas de saneamiento básico debe seguir siendo fundamental para prevenir y limitar las infecciones nosocomiales, además de una cuidadosa monitorización de uso de IBP en algunos pacientes, especialmente inmunodeprimidos y enfermos crónicos en el entorno hospitalario (17).

La FDA  ha emitido una alerta de seguridad que lleva a considerar un diagnóstico de infección por C. difficile en los usuarios de IBP con diarrea persistente. Teniendo en cuenta el riesgo potencial de esta infección gastrointestinal, también ha recomendado que se prescriba la dosis más baja y una terapia de corta duración con IBP apropiada para las enfermedades que padecen los pacientes. (18)

 

 

Asociación con osteoporosis 

Esta asociación se basa en la hipótesis de que la terapia con inhibidores de bomba de protones puede influenciar en el metabolismo óseo, específicamente inhibiendo las bombas de protones de los osteoclastos reduciendo por ende la resorción ósea (19).

También se ve implicado el papel del acido clorhídrico HCl, al ser un mediador importante en la absorción de calcio en el intestino delgado, consecuentemente, sin un entorno ácido apropiado, el calcio podría ser retenido en los alimentos reduciéndose su absorción; esto podría provocar un aumento de los niveles de hormona paratiroidea con una consecuente resorción ósea acelerada y finalmente, aumento del riesgo de fracturas óseas. (19)

 

En cuanto a la evidencia, una disminución en la absorción de calcio se ha demostrado en ratas tratadas con IBP (12). Pocos estudios evaluaron los efectos de la administración de los IBP sobre la absorción de calcio, sólo dos se asignaron al azar controlados con placebo y directamente se midió la absorción intestinal de calcio, pero los resultados se contradicen: mientras que la primera mostró una disminución de la absorción intestinal de calcio (promedio de 41%) en las mujeres tratadas con omeprazol, el segundo no mostró diferencias. Se debe resaltar que ambos estudios utilizaron diferentes métodos para medir la absorción. (19). Además en varios estudios de casos y controles se demostró un mayor riesgo de osteoporosis y fracturas de cadera al aumentar la duración y la dosis del IBP, en especial en mujeres en etapa postmenopausia. (12)

 

Vestergaard et al evaluaron todos los casos de fractura registrada en Dinamarca durante el año 2000. El uso de IBPs se asoció con un pequeño aumento en el riesgo de fractura (OR 1.18, 1.12-1.43); siendo el riesgo más alto cuando se analizaron sólo las fracturas de cadera y las fracturas de columna, encontraron otros factores relacionados con un mayor riesgo como los antiácidos, AINEs, úlceras y la resección gástrica (12).

Yang et al llevó a cabo un estudio de casos y controles utilizando la base de datos de Investigación en el Reino Unido. Se incluyeron pacientes mayores de 50 años con una fractura de cadera registrado entre 1987 y 2003. Los autores evaluaron por separado IBP y AntiH2 con uso mayor a 1 año. El riesgo ajustado de las fracturas de cadera fue significativamente mayor en los pacientes usuarios de IBP a alta dosis y largo plazo (> 1 año y > 1.75 dosis media diaria) con un AOR de 2,65 en comparación con los no usuarios. El riesgo aumenta proporcional a la duración del tratamiento (12).

Un tercer estudio fue una evaluación de casos y controles retrospectivos de los casos de la cadera, muñeca y fracturas vertebrales producidas en sujetos mayores de 50 años entre 1996 y 2004 registrados en una base de datos en Manitoba, Canadá. Los autores demostraron una asociación entre las fracturas relacionadas con la osteoporosis y los IBP en pacientes que utilizan el medicamento de forma continua durante más de siete años (OR 1.92, 1.16 a 3.18). (12).

En conclusión, algunos estudios no aleatorios y retrospectivos evaluaron la cuestión del riesgo de fractura en los usuarios de PPI a largo plazo y encontraron  un aumento moderado del riesgo.  Sin embargo los resultados de los estudios son inconsistentes. Es posible que el uso de IBP a largo plazo en pacientes con factores de riesgo como osteoporosis, etapa postmenopausia y uso de esteroides pueda aumentar el riesgo de fracturas. (19). Se necesita mayor claridad con respecto a los efectos de los IBPs sobre el metabolismo del calcio con estudios prospectivos a largo plazo.

Hasta el momento no hay evidencia suficiente para recomendar una profilaxis farmacológica de osteoporosis o detección de densidad mineral ósea en paciente con uso de IBPs crónicos. (11) No obstante podrían recomendarse en pacientes que requieren un IBP al día durante más de 5 años (19).

 

Dada la alta morbimortalidad de las fracturas de cadera entre otras, se sugiere correlacionar los riesgos y beneficios  de la terapia con IBP en pacientes vulnerables y tener razones de peso para usarlos por un tiempo prolongado. Adicionalmente si se prescriben suplementos deberían ser en forma soluble como citrato en vez de carbonato (11).

La FDA ha revisado la información de seguridad sobre los IBP y la encontró incierta, además considera un bajo riesgo de fracturas de cadera, muñeca y columna vertebral con el uso de estos medicamentos, solamente reporta que el lansoprazol tiene riesgo de fracturas óseas. También recomienda que los profesionales de la salud consideren una dosis más baja o de más corta duración de la terapia para tratar adecuadamente la condición del paciente (20).

 

Asociación con enfermedad renal

El uso de IBP se ha asociado con nefritis aguda intersticial (AIN) inducida por fármacos no dosis dependiente, y la recurrencia o la exacerbación puede ocurrir con una segunda exposición a la misma (21). También se ha visto un mayor riesgo de aparición de enfermedad renal crónica (ERC), progresión de la ERC, y la enfermedad renal en fase terminal. (22).

Los datos fueron analizados desde el Riesgo de Aterosclerosis en las Comunidades Estudio (ARIC), incluyendo 10.482 individuos con TFG ≥60 ml / min / 1 .73 m que fueron seguidos durante una media de 13,9 años. (24) En un análisis ajustado por variables demográficas, socioeconómicas, clínicos (incluyendo pero no limitado a la línea base TFG, proteinuria, y el IMC), comorbilidades, y las medicaciones recurrentes, el uso de IBP se asoció con un mayor riesgo de enfermedad renal crónica (hazard ratio [HR] 1.5, 95 % CI 1, 141,96). (22-24)

Cuando se compara directamente con antagonistas del receptor H2, el uso de IBP también se asoció con un mayor riesgo de enfermedad renal crónica (CRI ajustado 1,39; IC del 95%: 1,01 a 1,91). En el mismo estudio, se obtuvieron resultados similares a partir de un análisis de datos de 248,751 personas con TFG> 60 ml / min / 1 .73 m que fueron identificados a partir de un gran sistema de salud, integrada en los Estados Unidos y seguidos durante una mediana de 6,2 años. En este último análisis, el IBP dos veces al día se asoció con un mayor riesgo (HR ajustado 1,46; IC del 95%: 1,28 a 1,67) que la dosificación una vez al día (HR ajustado 1,15; IC del 95%: 01.09 a 01.21). (23)

También una asociación entre el uso de IBP y ERC fue sugerido por un estudio de 173,321 nuevos usuarios de IBP y 20.270 nuevos usuarios de antagonistas de los receptores H2 que fueron identificados por el Departamento de Asuntos de Veteranos de base de datos nacional y siguió durante cinco años (22-23). En comparación con el grupo antagonista de los receptores H2 y ajustado por demográfica, el TFG, y las comorbilidades, el grupo IBP  tenía un mayor riesgo de TFG <60 ml / min / 1 0,73 m (HR 1,22, IC del 95% 1.18 a 1.26) incidente. Los usuarios de IBP también estaban en mayor riesgo de enfermedad renal crónica, tal como se define por dos mediciones TFG <60 ml / min / 1 .73 determinados por lo menos 90 días de diferencia (HR 1,28, IC del 95%: 1,23 a 1,34), y para la enfermedad renal en etapa terminal (ESRD; HR 1,96, IC del 95% 1.21 a 3.18).  Asimismo, en comparación con el uso de IBP para ≤ 30 días, la exposición a IBP de 31 a 90, 91 a 180 181 a la 360, y 360 y 720 días se asoció con un riesgo ERC progresivamente más elevado (CRI de 1.82, 2.00, 2.16, y 1.96 , respectivamente). (23)

Estos estudios sugieren una asociación entre el uso de IBP y ERC, el mecanismo subyacente a la asociación no se conoce, ni tampoco está claro si la disminución de uso de IBP disminuye el riesgo de enfermedad renal crónica. Por otra parte, los IBP son comúnmente utilizados para prevenir la lesión de la mucosa gastroduodenal asociada con el uso de AINE. Sólo uno de los dos estudios evaluó el uso de AINE (24). En este estudio, el uso de AINE en los usuarios de IBP se incrementó significativamente en comparación con los no usuarios en una de las cohortes examinadas. Sin embargo, el estudio no evaluó la dosis o la duración de la exposición a los AINEs, los cuales son factores críticos en el desarrollo de la enfermedad renal crónica asociada con el uso de estos agentes.

Podría ser prudente monitorear la TFG en pacientes que toman IBP a largo plazo, sin embargo se necesitan más estudios para ayudar a definir mejor una relación causal entre el uso de IBP y el desarrollo y empeoramiento de la ERC.

 

Asociación con gastritis atrófica

Los pacientes que reciben terapia de mantenimiento con IBP tienden a desarrollar gastritis crónica atrófica. Aunque el riesgo en este contexto sigue sin estar claro, se podría teóricamente llevar a un aumento de la incidencia de cáncer gástrico.  En un estudio, por ejemplo, desarrollaron atrofia gástrica en más de un 30% de los pacientes después de terapia con omeprazol por cinco años, pero este cambio no fue evidente en una cohorte de escandinavos tratados con cirugía antirreflujo (25). Sin embargo, ya que los pacientes tratados con omeprazol desarrollaron atrofia sólo en la presencia de infección por H. pylori un concomitante, se sugirió que sólo el grupo infectado con H. pylori estaba en riesgo.

 

Por lo tanto, un argumento puede ser hecho para la detección y erradicación de H. pylori en pacientes que se les dará el tratamiento de mantenimiento con un IBP. Aunque algunos médicos posteriormente adoptaron esta práctica, un panel de la FDA hizo revisión de estos datos en noviembre de 1996 y llegó a la conclusión de que no había pruebas suficientes para justificar ese enfoque. (22)

 

Esta recomendación fue apoyada por un ensayo controlado posterior relativa a 155 pacientes que fueron asignados al azar a cirugía antirreflujo u omeprazol, después de 3 años, no se observaron diferencias significativas en el desarrollo de la atrofia glandular gástrica o la aparición de metaplasia intestinal, independientemente del estado H. pylori. Por otra parte, los datos de seguimiento (hasta 10 años) a partir del estudio mencionado anteriormente reveló que la incidencia anual de la mucosa gástrica con atrofia del corpus fue mayor en pacientes H. pylori positivo (4,7 frente a 0,7 por ciento), la metaplasia intestinal era rara, y no se observaron displasias o neoplasias (25).

 

Por lo tanto, el uso de IBP de forma rutinaria para H. pylori  tiene un bajo riesgo de desarrollar gastritis atrófica, es poco común que se desarrolle y  las consecuencias clínicas son inciertas.

 

Asociación con demencia

Los cambios neuropatologicos de la Enfermedad de Alzheimer son places neuriticas difusas marcadas por depósitos beta amiloides extracelulares y  ovillos neurofibrilares, formados por la acumulación intracelular de la proteína tau (p-tau) hiperfosforliada. Se ha planteado una asociación entre los inhibidores de la bomba protones (IBP) y la demencia incidente, al menos dos estudios han encontrado una asociación significativa entre ellos. (26).

Un estudio de cohorte prospectivo que incluyó a más de 73.000 adultos de 75 años o mayores que estaban libres de demencia al inicio del estudio, el uso regular de un IBP se asoció con un mayor riesgo de demencia (riesgo relativo [RR] 1,44; IC del 95%: 1.36- 1,52), y la asociación siguió siendo significativa después de ajustar múltiples factores de confusión potenciales, incluyendo la edad, el sexo, la depresión, los accidentes cerebrovasculares, enfermedades del corazón, y la polifarmacia (26). Un estudio más pequeño encontró a asociaciones similares entre todas las causas de la demencia (HR 1.3) y la demencia tipo enfermedad de Alzheimer (HR 1.4) (22-26).

 

Los datos preclínicos  muestran una interacción entre los IBP y las proteínas amiloides y tau proporcionando una posibilidad biológica (26). La mala absorción de vitamina B12 o de otros nutrientes debido al uso de IBP a largo plazo también podría desempeñar un papel. (27)

 

En conclusión algunos estudios han encontrado una asociación significativa entre el uso de los IBP y la incidencia de demencia, se necesitan estudios adicionales para determinar si la relación es causal.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CONCLUSIONES

  • Los inhibidores de bomba de protones (IBP) son fármacos ampliamente usados, incluso se registra un uso excesivo, sobretodo en condiciones benignas debido a su perfil de seguridad, esto lleva a implicaciones futuras por su uso crónico.

 

  • La bomba de hidrógeno- potasio (H+-K+-ATPasa) en las células parietales es el protagonista en el mecanismo de secreción de acido clorhídrico y el punto donde actúan los IBP mediante unión reversible para aumentar el pH gástrico.

 

  • Las indicaciones del uso de IBP son el su mayoría, el tratamiento de enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), en la profilaxis de úlcera péptica en usuarios de AINEs, enfermedad de Zollinger Ellison y en el protocolo de erradicación de Helicobacter pylori (H. pylori).

 

  • El sobreuso de estos antisecretores se ha descrito entre el 25% y el 70%, representa un gasto innecesario de 2000 millones de libras esterlinas anuales en el mundo, en Colombia se reporta uso injustificado intrahospitalario del 62%, siendo el omeprazol el IBP mas formulado.

 

  • Existe evidencia de la asociación del uso crónico de IBP con infección por C. difficile, enfermedad renal crónica, osteoporosis, demencia, la FDA se pronuncia con recomendaciones de dosis baja y corta duración de tratamiento en pacientes con alto riesgo de desarrollar estas enfermedades o que ya las presenten.

 

  • Hacen falta estudios prospectivos para buscar corroborar la evidencia y establecer la relación causal entre el uso de IBP crónico y neumonía, demencia, infecciones gastrointestinales, gastritis atrófica.

 

 

 

 

 

 

 

REFERENCIAS

  1. Guyton C.Hall J. Tratado de Fisiología Médica. 11ª Edición. Elsevier. 2006. [citado 13 sep. 2016]
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