¿QUÉ HAY DE NUEVO EN TUBERCULOSIS PULMONAR? ESTRATEGIAS DE PREVENCIÓN, AVANCES EN VACUNACIÓN Y MEDICAMENTOS

Revisión a cargo: Gabriela Acevedo Aguirre   –Médico interno Medicina Familiar  

Tutor: Adriana Ibarra MD–  Médico Especialista en Medicina Familiar

 

Introducción

La tuberculosis es una enfermedad ancestral que ha acompañado a la humanidad desde ya varios siglos, existen reportes de micobacterium tuberculosis en reliquias de Egipto antiguo, de la India, y de China.  De hecho arqueólogos han encontrado variantes de  su forma espinal más conocido como enfermedad de Pott  en momias Egipcias. Hizo parte de las enfermedades a lo largo de la edad media y el renacimiento pero tendría su mayor pico hacia el siglo XVIII, el surgimiento de nuevas ciudades con sistemas de saneamiento primitivos y poco eficaces, sumado al hacinamiento y la desnutrición llevaron al incremento de la llamada plaga blanca.

Con la introducción adecuada de sistemas de saneamiento y alcantarillado como muchas de las epidemias infecciosas de la época, bajó la incidencia de la tuberculosis; sin embargo nunca a niveles significativos para evidenciar impacto. Posteriormente vendrían los años 80 y se dispararía la epidemia de VIH/SIDA y  con ella, el resurgimiento de la tuberculosis nuevamente.

También podemos ver que la tuberculosis ha sido compañera permanente de las profesiones asociadas al cuidado de la salud, médicos, enfermeras, cuidadoras en sitios de hacinamiento etc; por lo que es importante generar consciencia sobre la importancia de la protección y prevención de la tuberculosis a través de dispositivos de barrera de los pacientes y el personal médico, como también la tamización anual debido a la prevalencia colombiana y a la inmunosupresión por infección de múltiples enfermedades infecto contagiosas de los profesionales asociados al cuidado de la salud que hacen pasar a la tuberculosis latente a la tuberculosis activa.

En esta acta se pretende revisar su epidemiología actual, las estrategias de prevención a lo largo del tiempo y donde estamos actualmente en esta lucha contra la tuberculosis. Adicionalmente marcar los hitos en cuanto al descubrimiento de la vacuna BCG, hasta el momento la única disponible, y mirar hacia el futuro para informarnos sobre las nuevas perspectivas en el desarrollo de vacunas y medicamentos  que nos permitirán sacar conclusiones sobre si estamos cerca o lejos de acabar por fin con la tuberculosis.

Epidemiología

La tuberculosis es  uno de los problemas más grandes de salud pública y con mayor persistencia a lo largo del tiempo. Es una enfermedad prevenible y curable lo cual hace que las intervenciones para combatirla sean altamente costo-efectivas. Según datos de la OMS la incidencia anual global se estima en 9,6 millones de casos y 1.5 millones de muertes para el año 2014. La mayoría de estas muertes asociadas a coinfección con VIH, una proporción importante de la mortalidad relacionada a VIH/SIDA está asociada a muerte por tuberculosis. Convirtiéndose la infección por VIH hoy en día en el principal factor de riesgo para la tuberculosis, es decir tamización para tuberculosis en pacientes con VIH como tamización de VIH en paciente con tuberculosis.

Adicionalmente la tuberculosis sigue siendo una enfermedad ligada a la pobreza y marginalización social, los cuales aportan otros factores de riesgo como son la desnutrición y el hacinamiento. Así mismo si observamos la distribución mundial, casi la mitad de los casos reportados corresponden principalmente a 3 países India, Indonesia y China. Y si sumamos la coinfección con VIH/SIDA la mayor parte de los casos se centran en África Subsahariana. La incidencia en países desarrollados también ha ido en aumento ligándose a enfermedades crónicas no transmisibles como la diabetes mellitus como factores de riesgo. (Sulis, y otros, 2016) o como la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crònica.

Estrategias de prevención

La agenda global en su revisión más allá del 2015, se basa en 17 objetivos de desarrollo sostenible uno de ellos dedicado a problemas de  salud en el cual se hace un llamado a terminar con las grandes epidemias en salud, incluyendo una meta específica para acabar con la Tuberculosis. Esta   fue aprobada en  mayo de 2014 con la meta de ser desarrollada durante 2015 e implementada a partir de 2016. Las estrategias de prevención mundial surgieron no hace mucho, fue hasta 1993 cuando la Organización Mundial de la Salud  (OMS) declaró la tuberculosis como una emergencia global e hizo un llamado para realizar esfuerzos conjuntos a nivel global para acabar con ella. Un año después se lanzó la primera estrategia de control de la TB (Tuberculosis), con la implementación de los programas de administración supervisada de medicamentos a nivel mundial que ayudaron a mantener adherencia y tratamiento eficaz de casos de tuberculosis.  Otro hito en la lucha contra la tuberculosis ocurrió a partir de 2002 con la formación del Fondo Global, este es importante  ya que en la actualidad el 72% de los fondos utilizados para financiar las campañas en contra de la tuberculosis provienen de allí. En 2006 se introdujo STOP-TB la campaña que precede a la actual estrategia, la cual se centraba  en la epidemia de coinfección VIH-TB y tenía como meta  reducir la incidencia de TB a la mitad de lo que estaba en 1990, la cual  se alcanzó; sin embargo la tasa de disminución de TB sigue siendo muy lenta para pensar en su erradicación.

Con el contexto anterior descrito nace END- TB, la estrategia actual la cual se basa en 3 pilares básicos: promoción integrada de cuidado y prevención centrada en el paciente, implementación de políticas públicas y sistemas de apoyo a nivel global y fortalecimiento e intensificación de las estrategias de investigación e innovación. Las metas trazadas para 2035 incluyen una reducción del 95% en la mortalidad y en 90% de incidencia, es decir llegar a < 10 casos por 100.000 habitantes de población global, así como la abolición de casos catastróficos de tuberculosis.

Esta nueva estrategia para terminar con la tuberculosis hace énfasis en dos aspectos fundamentales el primero es  la prevención, la cual se centra en la acción que deben tomar los países sobre todo los de baja incidencia en el adecuado tratamiento y detección de los casos de TB latente, los cuales actualmente no se cumplen con la rigurosidad indicada notándose falencias en la tamización global.

Para la detección de TB latente actualmente se cuenta con dos pruebas la tradicional prueba de tuberculina y las más recientes pruebas de cuantificación de liberación de IFN-gamma (IGRAs), ambas con rendimientos similares,  en Colombia la prueba de tuberculina sigue siendo la primera opción basada en costo. Sin embargo las IGRAs presentan la ventaja de que la vacuna de  BCG no interfiere con su resultado, sin embargo por su alto costo no se recomienda su utilización generalizada en países menos desarrollados. En cuanto al tratamiento, el régimen más estudiado es el de isoniazida por 9 meses y 36 meses en casos de inmunosupresión, no se ha logrado superioridad o igualdad en eficacia con regímenes de menor tiempo hasta el momento.

Además del resto de estrategias de prevención que incluyen adecuada implementación de barreras de protección estas no sólo incluyen las barreras de bioseguridad para personal de salud sino también incluye estrategias ambientales como adecuados sistemas de ventilación en salas de espera, acceso a luz natural (ya que los rayos UV inactivan el bacilo), aislamiento de pacientes bacilíferos en habitaciones individuales  idealmente según recomendaciones del CDC con sistemas de presión negativa.

En cuanto a las barreras individuales de protección está el uso de la  mascarilla N95 la cual permite una retención y filtración del 95% de las partículas menores de 5 micras, debe ser utilizada apropiadamente por lo que se  debe ser entrenado para su adecuado uso,  sin filtraciones de aire por los costados.  Es desechable, aunque puede ser reutilizada si se preserva su forma y no se humedece por cambios de temperatura, en adecuadas condiciones tiene una vida útil de aproximadamente de 4 – 7 días.  Es más costosa que las mascarillas quirúrgicas comunes pero debe realizarse la inversión ya que estas últimas no otorgan protección alguna contra los aerosoles que contienen bacilos.

Por otro lado por primera vez se la da tanto peso a la importancia de la investigación, la TB es una enfermedad ancestral aunque en el último siglo se dieron avances muy importantes para su diagnóstico, manejo y prevención es clave centrarse en nuevas estrategias que permitan desarrollo de medicamentos eficaces y nuevas vacunas que ayuden a acabar con la epidemia. (Sulis, y otros, 2016)

Uno de los problemas que ha surgido con el manejo de la tuberculosis es que aunque es una enfermedad en teoría curable cada día surgen más cepas multidrogo resistentes, las cuales se definen como resistencia mínimo a rifampicina o isoniazida  y extensamente resistentes, definidas como resistencia a al menos una fluoroquinolona o droga inyectable de segunda línea  lo cual genera gran preocupación. Es ahora más que nunca que ha surgido la necesidad de una nueva vacuna que efectivamente ayude a prevenir una infección,  y el desarrollo de nuevos medicamentos ya que cada vez es más difícil tratarla efectivamente.

Principios de fisiopatología e inmunología

Para entender el desarrollo de nuevas vacunas o el funcionamiento de la actual,  primero debemos entender un poco de las bases inmunológicas de la infección por Micobacterium tuberculosis. El Mycobacterium tuberculosis  es un gèrmen con unas características muy especiales (gram positivo, ácido-alcohol resistente, aerobio estricto, inmóvil, de crecimiento lento, resistente al medio ambiente menos a la desecación y al sol, intracelular facultativo) puede penetrar en el organismo humano por cualquier vía: cutánea, conjuntival, genital, orofaríngea, digestiva y respiratoria, aunque es esta última la más frecuente (96% de todos los casos). Al entrar por vía respiratoria las partículas más pequeñas de 5-10  micras al quedar suspendidas en el aire pueden ser inhaladas y llegar a los alveolos pulmonares. Es allí donde el bacilo se une a receptores tipo Toll, tipo Nod, de lecitina y manosa de macrófagos y otras células como monocitos, células dendríticas y neutrófilos, y es detectado por el sistema de inmunidad innata. Es así como se desencadena una respuesta inflamatoria inicial que resulta en la expresión de factor de necrosis tumoral, interleuquina 6, 10,1 beta y 12 que resulta en la vacuolización del bacilo, allí detiene la  maduración del fagolisosoma.

En esta etapa los macrófagos tienen varias estrategias por las cuales pueden eliminar o limitar la replicación, las cuales incluyen generación de moléculas con actividad  antimicrobial directa (por ejemplo  especies reactivas de oxígeno, intermediarios reactivos de  nitrógeno y péptidos antimicrobianos), activación de autofagia y muerte celular programada. En este escenario de respuesta exitosa, los linfocitos T producen interferón gamma, el cual activa a los macrófagos quienes son los encargados de acabar con M. tuberculosis. (Hawn, y otros, 2014)

Dada la anterior descripción una respuesta celular y humoral se desencadena ante la presencia de bacilos de Mycobacterium tuberculosis sin embargo, el mismo bacilo tiene distintas estrategias que le permiten sobrevivir. Induce modificaciones del fagolisosoma, inhiben la apoptosis y transportan bacilos hacia el granuloma para aumentar el número de células disponibles para perpetuar la infección. A nivel adaptativo también se habla de un respuesta retardada por parte de linfocitos T ante la presencia de Mycobacterium tuberculosis en comparación con otro tipo de infecciones por ejemplo el virus de influenza, esto conferiría una especie de ventaja del bacilo sobre el sistema inmune pero en el caso de desarrollar una vacuna que prevenga la infección se habla de aprovechar ese tiempo en el que todavía no se establece como tal la infección para prevenirla. Este es el principal punto en el que se basan los diseños de vacunas para prevenir la infección. Sin embargo la mayor parte de los grupos de vacunas en estudios se centran en prevenir los casos de enfermedad activa, los cuales inciden en las vías anteriormente mencionadas.

¿Dónde estamos actualmente? Vacuna BCG

El bacilo Calmette-Guerin de Mycobacterium Bovis es la única vacuna avalada contra la tuberculosis actualmente, es una vacuna viva atenuada de una cepa de Mycobacterium bovis. La vacuna BCG se utilizó por primera vez para inmunizar a seres humanos en 1921. Poco tiempo después de su introducción en el Programa Ampliado de Inmunización de la OMS en 1974, se alcanzaron tasas de cobertura de vacunación superiores al 80% en países en los que la tuberculosis es endémica.

En la actualidad, se  vacunan con  BCG a unos 100 millones de niños cada año. Aunque es la más antigua de las vacunas utilizadas actualmente, la vacuna BCG continúa siendo controvertida, ya que hay datos contradictorios acerca de su eficacia protectora. La mayoría de los países con alta carga de morbilidad administran la vacuna BCG a lactantes como parte de su programa nacional de inmunización infantil, incluida Colombia  pero en países industrializados, donde la enfermedad es ahora muy poco frecuente, la estrategia preferida es, cada vez más, la vacunación de grupos de alto riesgo definidos.

Todas las cepas vacunales actuales derivan del aislado original de Mycobacterium bovis que Calmette y Guérin sometieron a numerosos ciclos de atenuación durante el periodo de 13 años de 1909 a 1921. En pasos por medio de cultivo posteriores, en diferentes condiciones de laboratorio, se obtuvieron diversas cepas nuevas del BCG con diferencias fenotípicas y genotípicas. Para evitar desviaciones adicionales con respecto al BCG original, la OMS ha conservado desde 1956 muestras liofilizadas de las cepas vacunales. Con dichas muestras se elaboran nuevos lotes de vacuna cultivando los bacilos en un medio artificial. Transcurridos entre 6 y 9 días, el cultivo se recupera, se filtra y se concentra; luego, se homogeneiza, se diluye y se liofiliza el producto final. La vacuna reconstituida contiene bacilos vivos y muertos. El número de bacilos cultivables por dosis y la composición bioquímica de la vacuna puede variar considerablemente en función de la cepa y el método de producción de la vacuna, por lo cual debe fabricarse según las recomendaciones estrictas de la OMS. (McShane, 2011)

Una de las hipótesis descritas para explicar la variabilidad de la vacuna es el número de cepas que existen y su diferentes características, en el momento existen 21 nuevas cepas de BCG las cuales cuentan con distintos grados de reproductibilidad con respecto a la original, la generación de estas cepas también ha servido como fuente de investigación para el desarrollo de nuevas vacunas.  Una de las hipótesis era  que uno de los determinantes más importantes para desencadenar una adecuada respuesta inmune es el número y calidad de los epítopes, los cuales se ha demostrado se encuentran muy disminuidos en la mayoría de las cepas ahora utilizadas. Sin embargo esta teoría perdió validez al estudiar la cepa Tokio 172 la cual tiene la mayor cantidad de epítopes humanos, al demostrar que no aumentaba la respuesta inmune. Actualmente las cepas más utilizadas por su eficacia son la cepa francesa Pasteur 1173 P2, la cepa danesa 1331, la cepa Glaxo 1077 y la cepa Tokio 172 las cuales  constituyen alrededor del 90% de las vacunas BCG en todo el mundo. (Moliva, Turner, & Torrelles, 2015)

La vía de aplicación avalada es la inyección intradérmica en región deltoidea, la forma cutánea también es todavía utilizada en algunas partes del mundo. Al comparar ambas formas de aplicación se concluyó que ambas vías promueven la estimulación de respuesta de hipersensibilidad retardada sin embargo la producción de citoquinas asociadas a linfocitos T helper es superior en la aplicación intradérmica.

La vacuna BCG como máximo confiere un 80% de efectividad en la prevención de tuberculosis meníngea y miliar en niños, sin embargo la protección contra infección pulmonar es altamente variable y no significativa, en poblaciones de indios nativos de Alazka la protección puede durar hasta 50 años sin embargo en comunidades cerradas de la India como es la población de Chengalpattu no confiere ningún tipo de protección. En población general el tiempo de protección en promedio va de 5 a 10 años y no se ha comprobado que la revacunación en la adolescencia en individuos vacunados al nacer confiera aumento en la protección.

Estrategias para el diseño de una nueva vacuna

Las estrategias para desarrollar una nueva vacuna contra la  tuberculosis son múltiples, si pensamos en cada uno de los pasos de la infección en la que podrían incidir. Sin embargo en términos generales se pueden dividir en dos grandes grupos:

  • Vacunas pre-exposición. Las cuales como su nombre lo indica están diseñadas para ser administradas antes de que haya infección por M. Tuberculosis, por ejemplo la vacuna BCG. En el momento dos subtipos de estas vacunas están siendo evaluadas en ensayos clínicos.
    • Vacuna con mycobacteria viable su diseño se basa en reformas a la ya existente vacuna BCG que sigue el modelo de vacunas tipo primer. Dos de estas vacunas ya están en ensayos clínicos, una de tipo recombinante (VPM1002) y una de microorganismo atenuado con dos deleciones de genes (MTBVAC).
    • Vacunas con subunidades de antígenos de M. tuberculosis expresados en vectores virales o con diseños de entrega adicionales. Pertenecen a la estrategia de refuerzo o mejoramiento de la vacuna BCG. Existen varias vacunas de este tipo en ensayos clínicos o a punto de entrar en esta fase.
  • Vacunas pos exposición. La población diana de este tipo de vacunas son adolescentes y adultos con TB latente. Existen múltiples diseños inmunológicos y constituyen el grupo más innovador. Se basan en la integración de antígenos latentes de M. tuberculosis con el objetivo de aumentar la presión para generar una respuesta inmune que controle y prevenga la reactivación de la TB. Dos subtipos de este tipo de vacunas recientemente fueron aprobados para iniciar ensayos clínicos, corresponden a los tipos H56/IC31 y ID93/GLA-SE. (Andersen & Woodworth, 2014)

Vacunas actuales en ensayos clínicos

FASE VACUNA TIPO DE VACUNA
Fase I AdAg85A Vector viral
  MTBVAC Cepa atenuada de M. Tuberculosis
  ID93+GLA-SE Proteína adyuvante
  Crucell Ad35/MVA85A Vector viral
  DAR 901 Extracto de micobacteria
  TB/FLU-04L Vector viral
Fase II VPM-1002 Recombinante de BCG
  H1+IC31 Proteína adyuvante
  RUTI Extracto de micobacteria
  H56-IC31 Proteína adyuvante
  Crucell Ad35/AERAS-402 Vector viral
Fase IIb MVA85A Vector viral
  M72+AS01 Proteína adyuvante
Fase III M. vaccae Proteína adyuvante
FASE VACUNA TIPO DE VACUNA
Fase I AdAg85A Vector viral
  MTBVAC Cepa atenuada de M. Tuberculosis
  ID93+GLA-SE Proteína adyuvante
  Crucell Ad35/MVA85A Vector viral
  DAR 901 Extracto de micobacteria
  TB/FLU-04L Vector viral
Fase II VPM-1002 Recombinante de BCG
  H1+IC31 Proteína adyuvante
  RUTI Extracto de micobacteria
  H56-IC31 Proteína adyuvante
  Crucell Ad35/AERAS-402 Vector viral
Fase IIb MVA85A Vector viral
  M72+AS01 Proteína adyuvante
Fase III M. vaccae Proteína adyuvante

Prospectivas de nuevos medicamentos

En la actualidad son múltiples los ensayos que  se están realizando para intentar lanzar nuevos medicamentos eficaces que ayuden a mitigar el creciente aumento de tuberculosis resistente. En el momento se encuentran en estudios en fase II y III, aproximadamente 8 tipos de medicamentos de los cuales solo 2 corresponden a moléculas nuevas, el resto son antimicrobianos ya conocidos en los que se prueba su eficacia contra tuberculosis. Las únicas dos moléculas que se encuentran en fase III confirmatoria son bedaquilina y delamanida.

Las dos nuevas moléculas corresponden a sutezolida y pretomanida. Sutezolida es una oxazolidinona de la cual hasta el momento no se han realizado ensayos clínicos grandes  y pretomanida es un nitroimidazol que durante el ensayo más grande realizado prendio alarmas por su alta hepatotoxicidad. Del resto de medicamentos en estudio, actualmente hay grandes estudios con rifamicinas, por ejemplo con rifapentina, una rifamicina de acción larga con alta unión a proteínas. Y también se continúan estudios con fluoroquinolonas, principalmente levofloxacina y moxifloxacina los cuales buscan optimizar y definir el rol de este tipo de medicamentos en tuberculosis sensible.

En cuanto a los medicamentos más nuevos que han entrado a fase I de ensayos clínicos, solo hay dos nuevas moléculas. Las cuales son: Q203, un inhibidor de ATP sintetasa y TBA-354, un nitroimidazol, sin embargo de esta última molécula para principios de 2016 su estudio había dejado de reclutar participantes.

De todas las moléculas que se encuentran en estudios ninguna  ha probado por si sola ser realmente efectiva por lo que la combinación de medicamentos, aun con antimicrobianos nuevos sigue siendo una realidad. Los grupos de antimicrobianos que mayor número de moléculas se están probando son las oxazolidinonas y las rifapentinas, por lo que se describe su mecanismo de acción y efectos secundarios.

Las oxazolidinonas actúan al unirse a RNA 23S, bloquean la traslación y síntesis de proteínas. Su efecto clínico depende del balance de su efecto a nivel mitocondrial vs bacteriano, ya que a nivel mitocondrial produce efectos adversos hematológicos, neurológicos y oftalmológicos, una de las moléculas que pertenece a este grupo es linezolid que ha tenido buena eficacia en controlar resistencia in vitro pero a largo tiempo la mayoría de los pacientes presentan toxicidad y suspensión del tratamiento. Por lo que se busca en los estudios actuales es identifica la dosis necesaria para conservar su efecto sin crear toxicidad. Otra de las moléculas mencionadas anteriormente corresponde también a este grupo, sutezolid el cual ha mostrado eficacia in vitro superior a linezolid y ha probado actuar sobre M. tuberculosis en estado no replicativo, adicionalmente al parecer sus efectos se potencian al combinarlo con rifamicinas, combinación que espera probarse en estudios in vivo.

En el caso de las rifamicinas, estas actúan al unirse a RpoB y bloquear la síntesis de RNA, claramente la rifamicina más conocida es la rifampicina cuya introducción hace más de 40 años permitió el acortamiento del tratamiento de la TB. Actualmente se busca probar la eficacia de nuevas rifamicinas y de aumentar dosis en busca de mejores respuestas. Una molécula que interesa bastante es la rifabutina, un derivado de rifampicina aprobado en 1992 para la prevención de enfermedad diseminada por Micobaterium avium, actualmente se estudia para el tratamiento de TB multidrogo resistente en Sudáfrica. Ya que se ha probado que es efectiva contra cepas de M. tuberculosis con mutaciones en RpoB específicamente en el codón 516, la cepa multi drogo resistente más común en Sudáfrica. Aunque hasta el momento en comparación con rifampicina los estudios de eficacia no han mostrado superioridad como se esperaba, la rifambutina tiene un perfil faramacocinético más amigable que la rifampicina con mínima inducción de CYP3A4, lo que permitiría un mejor perfil de uso. (Wallis, Maeurer, Mwaba, Chakaya, & Rustomjee, 2016)

Conclusiones

  • La tuberculosis sigue siendo uno de los problemas más grandes de salud pública en la actualidad. Es imperioso que se cumplan los tres ejes en los que se basa la estrategia de la OMS para acabar con la tuberculosis: Prevención, investigación y cuidado integral.
  • La única opción de vacuna con la que contamos cuenta con más de 100 años y no provee protección eficaz, deben seguir apoyándose las iniciativas de investigación para el desarrollo de una nueva vacuna con mayor impacto en todo el mundo.
  • Los casos de TB-MDR (Tuberculosis multidrogo resistente) siguen en aumento planteando la necesidad de nuevas moléculas o de estudios que muestren eficacia de moléculas ya conocidas para tratar este nuevo aspecto de la epidemia, como también que tengan menos efectos secundarios que los medicamentos disponibles que son hepatotòxicos y neurotòxicos.
  • Es importante la creación de pruebas paraclínicas de bajo costo y de gran sensibilidad y especificidad.
  • Se observa la necesidad de crear tratamientos terapéuticos cortos que mejoren la adherencia del paciente al tratamiento ya que por ser tratamientos largos no se logra terminar en varios casos el tratamiento completo que impacten en la multiresistencia.
  • Como profesionales de la salud somos actores de cambio indispensables para contribuir a las estrategias de prevención y en últimas en la eliminación de la tuberculosis, pero sólo podremos hacerlo si contamos con la información adecuada, el apoyo de todas las instituciones de salud y la más importante la educación a toda la población colombiana y mundial.

Bibliografía

Ahsan, M. J. (2015). Recent advances in the development of vaccines for tuberculosis. Therapeutic advances in Vaccines, 66-75.

Andersen, P., & Woodworth, J. (2014). Tuberculosis vaccine- rethinking the current paradigm. Trends in Inmunology, 387-395.

Fica, A., Cifuentes, M., Ajenjo, C., Jemenao, I., & Zambrano, A. (2008). Tuberculosis en el personal de salud . Revista chilena de infectología , 243-255.

Getahun, H., Mattelli, A., Chaisson, R., & Raviglione, M. (2015). Latent Mycobacterium tuberculosis Infection . New England Journal of Medicine, 2127-2135.

Hawn, T., Day, T., Scriba, T., Hatherill, M., Hanekom, W., Evans, T., y otros. (2014). Tuberculosis vaccines and prevention of infection . Microbiology and Molecular Biology reviews, 650-671.

McShane, H. (2011). Tuberculosis vaccines: beyond bacille Calmette-Guerin . Philosophical Transactions of the Royal Society, 2782-2789.

Moliva, J., Turner, J., & Torrelles, J. (2015). Prospects in Mycobacterium bovis Bacille Calmette et Guerin (BCG) vaccine diversity and delivery.Why does BCG fail to preotect against tuberculosis? Vaccine, 5035-5041.

Sulis, G., Centis, R., Sotgiu, G., D´Ambrosio, L., Pontali, E., Spanavello, A., y otros. (2016). Recent developments in the diagnosis ad management of tuberculosis. Nature Partner Journals, 1-8.

Wallis, R., Maeurer, M., Mwaba, P., Chakaya, J., & Rustomjee, R. (2016). Tuberculosis-advances in development of new drugs, treatment regimenes, host directed therapies, and biomarkers . The Lancet, 34-46.

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