ESPECTRO CUTÁNEO DEL LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO

ESPECTRO CUTÁNEO DEL LUPUS ESRITEMATOSO SISTÉMICO

 Reunión de Equipo Medicina Familiar

Jueves 3 de Marzo de 2011

Andrea Martínez Lozano Residente primer año de Medicina Familiar

Tutor: Dra. Nelci Becerra

 OBJETIVOS

1. Establecer la relación entre manifestaciones cutáneas y la presencia de Lupus eritematoso sistémico.
2. Determinar los diagnósticos diferenciales de las lesiones cutáneas.

 JUSTIFICACIÓN

 Un alto porcentaje de los pacientes tienen como manifestación primaria del Lupus Eritematoso lesiones cutáneas. La importancia de estas se refleja en 4 de los 11 criterios del Colegio Americano de Reumatología para el diagnóstico del LES. Es por esta misma razón que la sospecha diagnóstica podría generarse a este nivel, al igual que un diagnóstico temprano, basado en hallazgos clínicos y de laboratorio, realizados de manera temprana.

Es importante tener en cuenta que la piel, es un órgano visible que puede proveer al médico múltiples alertas para el diagnóstico de una enfermedad autoinmune subyacente. Sumado a esto, el daño de la piel puede producir en los  pacientes impacto severo, tanto físico como psicológico.

 DESARROLLO DEL TEMA

 DEFINICIÓN 

El Lupus Eritematoso es una enfermedad crónica, inflamatoria, con un gran espectro de manifestaciones clínicas, y un curso muy variable.

Se caracteriza por la presencia de múltiples autoanticuerpos, en particular aquellos dirigidos a fracciones del contenido nuclear, es decir anticuerpos antinucleares. El carácter crónico de la enfermedad se ve reflejado en su  pronóstico a largo plazo; se ha evidenciado que a los 7 años  del diagnóstico, alrededor del 61% de los pacientes presentarán daño de órgano blanco, que podrá manifestarse dependiendo del predominio locativo del proceso inflamatorio: neuropsiquiátrico, musculocutáneo esquelético, y renal. 

La mortalidad producida por el Lupus se atribuye principalmente a las infecciones y enfermedades cardiovasculares de diferentes tipos, así como falla renal y alteraciones del Sistema Nervioso Central. Se consideran a los pacientes con Lupus como pacientes con algún grado de inmunodepresión, por lo que presentarán con mayor frecuencia y gravedad infecciones y procesos inflamatorios de diferentes tipos. Se ha encontrado que las probabilidades de morir a causa de la enfermedad están relacionadas con el momento del diagnóstico. Si se hace a los 20 años, aumentan de 1 en 6, comparado con una persona del mismo rango etareo sin la enfermedad. En cuanto a la realización temprana del diagnóstico, se proponen en esta revisión los signos cutáneos como indicadores, ya que  Inicialmente, 23-28% de los pacientes debutarán con lesiones cutáneas, y del 72-82% presentarán lesiones cutáneas en algún momento en el curso de la enfermedad.

 EPIDEMIOLOGÍA

 El Lupus eritematoso, afecta principalmente a las mujeres en una proporción de 3:1, hasta 6:1, con gran variabilidad en los datos a través de la literatura. Sin embargo, podría generalizarse, que casi el 89% de los pacientes con Lupus son mujeres. La edad media de presentación es de 31 años, con una promedio de 33 años al momento de realizar el diagnóstico.

 La gran variabilidad individual, y el amplísimo espectro en la presentación clínica del lupus, conllevan muchas veces a un retraso en el diagnóstico. Gran mayoría de las veces el diagnóstico se hará al momento de tener complicaciones como falla renal o alteraciones hematológicas con síndromes secundarios.

La sospecha diagnóstica es el principal factor que debe llevar al médico a solicitar paraclínicos y marcadores séricos. Para esta sospecha, es indispensable tener en mente las manifestaciones sintomáticas más frecuentes. En orden de frecuencia, la presentación clínica de la enfermedad:

1. Manifestaciones sistémicas: presentes en alrededor del 100% de los pacientes. Entre ellas encontramos fatiga, pérdida de peso, malestar general.
2. La piel, y la sintomatología cutánea, con una presentación que varía entre el 60-85%.
3. Manifestaciones músculo esqueléticas (artritis, artralgias, miositis) con una frecuencia alrededor del 60%
4. Renales (hematuria, proteinuria, Síndrome nefrótico) 16-32%
5. Hematológicas (anemia, trombocitosis-trombocitopenia, leucopenia) 36%
6. Retículo endoteliales (hepato-esplenomegalia) 7-23%
7. Psiquiátrico (psicosis, convulsiones, neuropatía periféricas) 12-21%
8. Gastrointestinal (náuseas, vómito, dolor abdominal) 18%
9. Cardiopulmonar (pericarditis, derrame pericárdico, derrame pleural, hemoptisis) 15%.

 FISIOPATOLOGÍA

 Gran parte de la fisiopatología está aún por dilucidar respecto al Lupus, sin embargo se considera que es el resultado de la interacción de diferentes factores. Los principales son:

1. Genéticos
2. Ambientales
3. Hormonales
4. Alteración en la inmunidad

1.    Genèticos

 Se ha demostrado un componente multigénico en la fisiopatología molecular del Lupus. Sin embargo, la gran mayoría de los genes involucrados corresponden a los responsables del proceso de apoptosis, presentación de antígeno y activación linfocitaria específicamente. Principalmente complejo mayor de histocompatibilidad (HLA) DR2 DR3, y CQ.La deficiencia genética de C1q ha sido identificada como un factor de riesgo aislado para el desarrollo de LES de inicio temprano, siendo la manifestación cutánea y foto sensibilidad la forma más común de presentación en estos pacientes.

  2.    Ambientales

El componente ambiental de la enfermedad se evidencia en la asociación clara y contundente que tiene la relación con la exposición a la luz uv, o luz solar. Como hemos mencionado previamente, una vasta mayoría de los pacientes debutan posterior a la exposición prolongada. También se asocia un control de las exacerbaciones con disminución en la exposición

 3.    Hormonales

La relación con el estado hormonal, es claro al corroborar con la epidemiología, con mayor incidencia de la enfermedad en el grupo de mujeres en edad fértil.  La presentación cíclica de las exacerbaciones también muestra la clara relación con los niveles en particular de estradiol.

 4.    Inmunidad Alterada

En cuanto a la alteración inmunológica, se proponen diferentes mecanismos de daño, dependiendo especialmente del órgano o tejido afectado. En el caso de la piel se propone el siguiente mecanismo de acción:

1. Hiperexcitabilidad de la inmunidad celular y humoral. Se presenta mayor expresión de moléculas de membrana, que aumentan la susceptibilidad de los linfocitos para ser activados. La activación de estos linfocitos genera  mayor producción de autoanticuerpos y de formación de complejos inmunes que producen secuestro y destrucción de proteínas de unión a IgG. Clivaje de las proteínas de complemento, y liberación de enzimas destructoras, citoquinas, péptidos vasoactivos.
2. Lesión directa de la luz ultravioleta sobre las células, induciendo su apoptosis. Al inducir la apoptosis, el contenido remanente del material genético celular se alacena en vesículas que se liberan a la membrana. Es con éstos fragmentos nucleares que se generarán las respuestas inmunes. Es decir, se generarán anticuerpos anti contenido nuclear: anticuerpos antinucleares.

 Al final de este proceso, a nivel cutáneo específicamente, se generará lo que denominamos Dermatitis de interfase. Esta dermatitis de interfase, se caracteriza por:

 1.  Infiltrado mononuclear en la unión dermoepidérmica

2. Degeneración de la membrana basal

3. Inflamación perivascular y perianexal

4. Depósitos de mucina

5. Hiperqueratosis.

 Los órganos afectados en Lupus más intensamente, son los riñones y la piel. En los dos casos, se evidencia proceso inflamatorio severo, asociado a la presencia y deposito de anticuerpos y complemento. Los anticuerpos anti DNA son altamente específicos para el Lupus, presente en el 70% de los pacientes, y en menos del 0.5% de los pacientes sanos, o pacientes con otro tipo de enfermedades autoinmunes. En biopsias de tejido renal de los pacientes con lupus, encontraron IgG unida a anticuerpos no solo anti DNA; sino también a algunos como anti Ro (complejo proteína ribonuclear), anti La( Proteína de unión de RNA) C1q, y anti Sm(partículas nucleares).

 Daño tisular. Dos principales teorías que explican la relación entre los autoanticuerpos y el daño.

1. Los anticuerpos se unen se unen a fragmentos de ADN que han entrado al torrente sanguíneo, en forma de nucleosomas, y estos complejos  activan al mismo tiempo el  complemento.
2. La producción de inmunoglobulina G con alta afinidad por DNA de doble cadena en los pacientes con lupus, está mediada por antígeno. Esto se refiere a un proceso en el que el antígeno une la Ig a la superficie de los linfocitos B, estimulando su proliferación.

 Podríamos finalmente englobar el proceso en tres fases:

1. Herencia de susceptibilidad genética: Fase susceptibilidad
2. Desencadenantes que conllevan a la pérdida de la tolerancia: Fase de inducción
3. Formación de autoanticuerpos y expansión de células T: Fase de expansión.
4. Formación de complejos inmunes lesionando tejidos: Fase de injuria[1].

 DIAGNÓSTICO:

 El diagnóstico se hace con 4 ítems positivos de los 11 propuestos por el Colegio Americano de Reumatología. (5)

 LUPUS ERITEMATOSO CUTÁNEO

 Las manifestaciones cutáneas en el lupus eritematoso se mueven en un gran espectro, con límites muy amplios e inespecíficos. Pueden estar presentes como única presentación, o como asociación a otra sintomatología de las que encontramos en los criterios diagnósticos. Es por esto que es una herramienta que debe ser cuidadosamente evaluada en el proceso diagnóstico, y en la sospecha clínica de la patología.

AGUDO:

Dos formas principales de presentación, localizada y generalizada

Localizada:

Más frecuente, su manifestación principal es el eritema malar, con rash que puede involucrar la frente, cuello anterior, respeta los pliegues nasolabiales. Presente en el 45-52% de pacientes con Lupus sistémico[2]. Inicio abrupto con una duración de horas a días. Se presenta también como en la reactivación de un cuadro de LES. Se presenta en esta área característicamente, por la exposición que presenta el sitio a la luz solar, por la rica vascularización que genera cierta predisposición[3]. Los diagnósticos diferenciales incluyen rosácea, eczema seborréico, tiña facial, erisipelas. Cambios histológicos más leves que en otras formas de Lupus, vacuolización leve de la membrana basal.

 Generalizada:

Rash generalizado por arriba y debajo del cuello, morbiliforme, maculopapular. Eritema y edema de las manos, en región dorsal e interfalángica. Maculas y pápulas confluentes, que se distribuyen simétricamente, incluyendo dorso de manos y pies, y superficies extensoras de los dedos. En las falanges distales se encuentran algunas veces zonas hemorrágicas. Respetan los nudillos, pero no las áreas interfalángicas (diagnóstico diferencial con dermatomiositis) usualmente la forma generalizada se acompaña de lesiones en mucosas (oral, faríngea, vaginal y nasal).

 En las formas generalizadas y localizadas, hay curación de las lesiones pero sin costra. Puede evidenciarse adelgazamiento capilar e hiperpigmentacion. Diagnósticos diferenciales: dermatomiositis, rash viral eritema multiforme[4].

  SUBAGUDO:

Erupción eritematosa simétrica, en forma de máculas o pápulas no induradas. Usualmente toman alguna de dos formas establecidas:

1. Anular: lesiones anulares con centro típicamente hipopigmentados. Puede tener bordes vesiculares debido a la lesión de la membrana basal. Confluentes, debe hacerse diagnóstico diferencial con algunos tipos de psoriasis
2. Pápulo escamosa: Pápulas diseminadas con bordes descamativos. Pueden llegar a grandes extensiones

 Las dos formas se exacerban con la exposición solar, con una distribución particular en “V”, que demuestra la clara exposición con la luz solar. Presenta con cierta frecuenta síntomas musculoesqueléticos asociados, sin embargo, es menor la cantidad de pacientes que desarrollan LES severo, con daño severo de órgano blanco. El 70% de los pacientes con LECSA tendrán como hallazgo paraclínico anti RO positivo. Gran relación con Lupus inducido por medicamentos.

 CRÓNICO

La presentación crónica de las lesiones cutáneas del Lupus eritematoso cutáneo crónico tiene varios tipos:

• Discoide (LED)
• Hipertrófico o verrugoso
• Tumido
• Sabañón
• Mucoso
• Lupus eritematoso profundo (paniculitis lúpica)
• Lupus eritematoso cutáneo generalizado[5]

 Discoide:

Es la forma más frecuente de LECR, y se presenta como placas eritematosas queratinizadas, de bordes delimitados, confluentes, numulares o discoides. El centro de la placa contiene áreas de hiperqueratosis folicular de color blanco, hiperalgésicas, dolorosas si se levantan (the “carpet tack sign”). Nuevamente estas lesiones se vuelven atróficas, con hipo pigmentación central. Se evidencia además  hiperpigmentación periférica sin costra. Daño característico permanente del folículo piloso, (alopecia secundaria). Se encuentran lesiones predominantemente en  cuero cabelludo y cara (mejillas frente, nariz, labio superior). Mutilación en casos excepcionales y graves. Hay una forma generalizada de peor pronóstico que involucra lesiones por debajo del nivel del cuello.  Diagnóstico diferencial con queratosis actínica, tiña facial, sarcoidosis.

 Profundo

También llamado Paniculitis lúpica se caracteriza principalmente por nódulos y placas subcutáneas, que pueden adherirse a la piel. Son inicialmente dolorosos, pero en etapas tardías son asintomáticos. La histología demuestra paniculitis lobular, con densos infiltrados inflamatorios de linfocitos y células plasmáticas, y mucina en el tejido adiposo. Se presenta principalmente en la región glútea, y extremidades superiores. Cara, tórax, tejido periorbitario,  glándulas salivares también pueden verse ocasionalmente afectadas. Incluso puede verse algo de edema antes de presentar el nódulo. Estos nódulos desaparecen por atrofia grasa con el curso de la enfermedad, sin embargo pueden ulcerarse y calcificarse. En alrededor de 70% de estas lesiones pueden presentarse en asociación con Lupus Discoide, y en 35-50% con la forma generalizada del lupus. Diagnostico diferencial con paniculitis infecciosa, linfoma, sarcoidosis, panarteritis nodosa, granuloma anular subcutáneo, lipodistrofia diabética.

 Tumido

Se presenta como placas profundas urticariformes, en sitios fotoexpuestos: cara, extremidades superiores y tronco. El diagnóstico diferencial incluye la erupción polimorfa solar, el eritema anular, la mucinosis reticular eritematosa, y la infiltración linfocítica de Jessner. No se asocia con ANAs positivos, ni con LE sistémico.

 

Sabañón

O Lupus Chilblain. Son nódulos  violáceos en áreas expuestas al frío. Pueden tener ulceraciones centrales o erosiones. Afecta principalmente dedos, nariz, orejas tobillos. Aparece durante temporadas frías. Relación del 20% de asociación con LES.  Diagnostico diferencial incluye: sarcoidosis, vasculopatías distales.

 Hipertrófico

Lesiones discoides hiperqueratósicas, localizadas en cara y superficie de extensión de extremidades. El curso clínico está marcado por la cronicidad, ausencia de regresión de las lesiones y resistencia al tratamiento. Debe diferenciarse con lesiones de liquen plano hipertrófico, Psoriasis, queratoacantomas y carcinomas espinocelular[6].

 Mucoso

Lesiones en las diferentes mucosas, eritematosas o blanquecinas, radiadas no dolorosas, bien delimitadas con infiltración. La mucosa oral principalmente afectada y usualmente en relación con lupus discoide. Puede extenderse a mucosa nasal y conjuntival. Diagnostico diferencial con  del liquen plano y la leucoplasia. 22% de relación con LES

 LESIONES NO ESPECÍFICAS

 Muchos cambios en la piel están asociados con el Lupus, sin que sean específicos los procesos patológicos. Algunas de estas presentaciones pueden representar el nivel de actividad de la enfermedad, como por ejemplo la vasculitis. Las más frecuentes son:

1.  Vasculitis cutánea: ocurre en 11-70% de los pacientes con LES. Presentan vasculitis leucocitoclastica, distribución acral. La presentación más común consiste en un síndrome purpúrico en extremidades inferiores. En vasos de mayor calibre puede presentar nódulos similares a la panarteritis nodosa. Incluso vasculitis visceral. Puede ser marcador del desarrollo de nefritis.
2.  Livedo reticular: Presente en 22-35% en lupus sistémico, asociado a la presencia de vasculitis. Se presenta con frecuencia asociado a Síndrome antifosfolípidos.
3. Alopecia: en un tercio de los pacientes alopecia areata asociada a lupus discoide. Los efluvios están asociados a la actividad del lupus.
4. Telangiectasias periungueales. 10-15% con LES. También en dermatomiositis y esclerosis sistémica.
5. Fenómeno de Raynaud reportado en cerca del 60% de pacientes con LES.
6. Fotosensibilidad: presente en 63% de pacientes con LES.
7. Lupus Bulloso: cambios vesiculoampollosos en la piel.  Representa el estado activo de la enfermedad, y está usualmente asociado a nefritis. Las lesiones en piel muestran típicamente infiltración de neutrófilos, con microabscesos. Por microscopia electrónica se ha demostrado la circulación de autoanticuerpos tipo colágeno VI que explica los cambios de epidermólisis

 CONCLUSIONES

1.   La sospecha diagnóstica a partir de los hallazgos en el examen clínico, es el primer paso para un diagnóstico temprano del Lupus Eritematoso, así como sus periodos de exacerbación.
2. El diagnóstico clínico certero es difícil debido al gran espectro de manifestaciones, por lo que requiere siempre confirmación diagnóstica con laboratorios, en pacientes con factores de riesgo y hallazgos sugestivos en la anamnesis.
3. Es importante tener en cuenta que ante lesiones cutáneas, las pruebas de laboratorio negativas no descartan del todo el diagnóstico, ya que no todas cursan con elevación de títulos en sangre. Es por esto preciso un seguimiento exhaustivo al paciente.

BIBLIOGRAFÍA

1.   Am J Clin Dermatol 2009; 10 (6): 365-381Cutaneous Lupus Erythematosus Issues in Diagnosis and  reatment Hobart W. Walling
2. Hong Kong Bulletin on Rheumatic Diseases Volume 6, No. 2, December 2006, Dermatological  Manifestations of Lupus Erythematosus Ka-Lam Hau
3. JDDG | 12˙2007 Clinical Manifestations of Cutaneous Lupus Erythematosus Annegret Kuhn
4. Clinics in Dermatology (2006) 24, 348– 362 Lupus erythematosus: systemic and cutaneous manifestations Naomi Rothfield, MD
5. Sociedad Argentina de Dermatología Comisión Directiva 2005-2006 Consenso sobre diagnóstico y tratamiento de Lupus Eritematoso Osvaldo Stringa – Patricia Troielli
6. The New England Journal of Medicine  february 28, 2008 929 review article Mechanisms of Disease Systemic Lupus Erythematosus Anisur Rahman
7. AMERICAN FAMILY PHYSICIAN VOLUME 68, NUMBER 11 / DECEMBER 1, 2003 Diagnosis of Systemic Lupus Erythematosus
8. Hospital Universitario de Caracas, Espectro cutáneo del Lupus Eritematoso, Elda Giansante, Ricardo Pérez 2009
9. An Bras Dermatol. 2005;80(2):119-31 Cutaneous lupus erythematosus – Clinical and laboratory aspects